СОВАЛДИ таблетки, п/плен. обол., по 400 мг №28 во флак.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СОВАЛДІ

(SOVALDI™)

Склад:

діюча речовина: софосбувір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг софосбувіру;

допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка таблетки: спирт полівініловий, титану діоксид, макрогол, тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого кольору у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «GSI» з одного боку та «7977» – з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби прямої дії.

Код АТХ J05A X15.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Софосбувір – пангенотипний інгібітор РНК‑полімерази NS5B вірусу гепатиту С, яка є важливою для реплікації вірусу. Софосбувір – нуклеотидна депо-форма, яка після участі у внутрішньоклітинному обміні речовин формує фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS‑461203), який можна ввести в РНК вірусу гепатиту С полімеразою NS5B, і діє, як агент, який обриває ланцюг. В біохімічному аналізі GS‑461203 інгібував полімеразну активність рекомбінанту NS5B у вірусу гепатиту С генотипів 1b, 2a, 3a та 4a зі значеннями 50% інгібіторної концентрації (IC₅₀) в межах 0,7 - 2,6 мкМ. GS‑461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна дія

В аналізах реплікації HCV величини ефективної концентрації (EC₅₀) суфосбувіру проти повнорозмірних репліконів генотипів 1a, 1b, 2a, 3a та 4a становили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 та 0,04 мкМ відповідно, а величини EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів 1b, які кодують NS5B з генотипу 2b, 5a чи 6a, становили від 0,014 до 0,015 мкМ. Середня ± SD EC₅₀ софосбувіру проти гібридних репліконів, які кодують послідовності NS5B з клінічних штамів, становила 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипу 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипу 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипу 2 (n = 15) і 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипу 3a (n = 106). У цих аналізах противірусна дія софосбувіру in vitro проти менш поширених генотипів 4, 5 і 6 була схожою на ту, яка спостерігалася щодо генотипів 1, 2 й 3.

Наявність 40% сироватки крові людини не мала впливу на противірусну дію софосбувіру на HCV.

Стійкість

Клітинна культура. Реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру було вибрано в культурі клітини для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана з первинною NS5B заміною S282T в усіх генотипах репліконів аналізу. Направлений мутагенез заміни S282T у репліконах 8 генотипів забезпечив 2‑18‑кратне зниження чутливості до софосбувіру та зменшення можливості вірусної реплікації на 89‑99% порівняно з відповідним диким типом. В біохімічних аналізах рекомбінант NS5B полімерази з генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, який виражає заміну S282T, показав знижену чутливість до GS‑461203 в порівнянні з відповідними дикими типами.

Клінічні дослідження. В об’єднаному аналізі з 991 пацієнта, які приймали софосбувір в фазі 3 дослідження, 226 пацієнтів пройшли відбір для аналізу стійкості щодо вірусологічної неефективності та раннього припинення прийому препарату, вони мали РНКHCV>1000 МЕ/мл. Після початкові послідовності NS5B були доступні для 225 з 226 пацієнтів з даними глибокого секвенування (відсів аналізу 1%) від 221 із цих пацієнтів. Заміну S282T пов’язану зі стійкістю до софосбувіру не було виявлено в жодного з цих пацієнтів при глибокому секвенуванні чи секвенуванні популяції. Заміну S282T в NS5B було виявлено в одного пацієнта, який отримував монотерапію Совалді у фазі 2 дослідження. Цей пацієнт мав <1% HCV S282T на початковій стадії та S282T (>99%) на четвертому тижні після лікування, що дало 13.5 кратну зміну в EC₅₀ софосбувіру та зменшило можливість вірусної реплікації. Заміна S282T повернулася до дикого типу за наступні 8 тижнів і її більше не було виявлено глибоким секвенуванням на 12 тижні після лікування.

Дві заміни NS5B, – L159F і V321A було виявлено в повторних зразках, взятих після лікування, з багатьох генотипів 3 пацієнтів, інфікованих HCV у фазі 3 клінічних досліджень. Жодної зміни фенотипної чутливості до софосбувіру чи рибавірину не було виявлено в ізольованих пацієнтів з цими замінами. До того ж заміни S282R та L320 було виявлено під час лікування глибоким секвенуванням в пацієнта до пересадки з частковим реагуванням на лікування. Клінічна важливість цих відкриттів невідома.

Вплив вихідних поліморфізмів HCV на результат лікування

Вихідні послідовності NS5B було отримано для 1292 пацієнтів у фазі 3 дослідження за допомогою секвенування популяції, і заміну S282T не було виявлено в жодного пацієнта з наявністю вихідної послідовності. Під час оцінювання аналізу впливу вихідних поліморфізмів на результат оцінювання не було виявлено статистично значного зв’язку між наявністю варіанту NS5B HCV на початку та після лікування.

Перехресна стійкість

Реплікони HCV, які виражають заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, були повністю чутливими до інших класів противірусних агентів HCV. Софосбувір зберігав активність проти замін NS5B, – L159F і L320F, пов’язаних зі стійкістю до інших інгібіторів нуклеозиду. Софосбувір був повністю активним проти замін, пов’язаних зі стійкістю до інших противірусних засобів прямої дії з різними механізмами дії, як-от ненуклеозидні інгібітори NS5B, інгібітори протеази NS3 та інгібітори NS5A.

Фармакокінетика

Софосбувір – нуклеотидна депо-форма, яка інтенсивно бере участь в обміні речовин. Активний метаболіт формується в гепатоцитах та не виявляється в плазмі. Головний (>90%) метаболіт GS‑331007 є неактивним. Він формується секвентними та паралельними шляхами, що ведуть до утворення активного метаболіту.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру та головного циркулюючого метаболіту GS‑331007 оцінювалися в здорових дорослих пацієнтів та пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому софосбувір швидко всмоктувався, а найбільшу концентрацію в плазмі було виявлено через ~0,5‑2 год після прийому дози незалежно від її рівня. Найбільшу концентрацію GS‑331007 в плазмі було виявлено через 2‑4 год після прийому дози. На основі фармакокінетичного аналізу популяції в пацієнтів з генотипами 1‑6 інфекція HCV (n = 986), стаціонарна AUC_0-24 для софосбувіру та GS‑331007 була 1010 нг•год/мл і 7200 нг•год/мл відповідно. Щодо здорових пацієнтів (n = 284), то софосбувір і GS‑331007 AUC_0-24 були на 57% вищим і на 39% нижчим відповідно ніж у пацієнтів, інфікованих HCV.

Вплив їжі. Відповідно до умов дієти, прийом однієї дози софосбувіру зі звичайною, з високим вмістом жирів їжею сповільнив швидкість всмоктування софосбувіру. Об’єм всмоктування софосбувіру був збільшений приблизно в 1,8 раза з незначним впливом на максимальну концентрацію. Дія GS‑331007 не змінилася у разі прийому їжі з високим вмістом жирів.

Поширення

Софосбувір не є субстратом для транспортерів всмоктування лікарських засобів, які діють на печінку, поліпептидів, що транспортують органічні аніони (OATP) 1B1 чи 1B3, та транспортерів органічних катіонів (OCT) 1. Щодо активної трубчастої секреції, GS‑331007 не є субстратом для ниркових транспортерів, транспортерів органічних аніонів (OAT) 1 чи 3, OCT2, MRP2, P‑gp, BCRP чи MATE1 включно. Софосбувір і GS‑331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS‑331007 не є інгібітором OAT1, OCT2, та MATE1.

Софосбувір приблизно на 85% зв’язується з протеїнами плазми людини (дані ex vivo) і цей зв’язок не залежить від концентрації препарату поза діапазоном 1‑20 мкг/мл. Зв’язок GS‑331007 з протеїнами плазми людини був мінімальним. Після однієї 400 мг дози [¹⁴C]‑софосбувіру у здорових пацієнтів відношення радіоактивності ¹⁴C крові до плазми становило приблизно 0,7.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується у печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналогу, трифосфату GS‑461203. До шляху метаболічної активації належить послідовний гідроліз частини ефіру карбонової кислоти, яка каталізується людським катепсином A (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1), та відщеплення фосфорамідату протеїном, який зв’язує тривалентний гістидиннуклеотид 1 (HINT1), що супроводжується фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до формування метаболіту нуклеозиду GS‑331007, який неможливо ефективно рефосфорилювати та якому бракує активності антитіл до HCV in vitro. Софосбувір та GS‑331007 не є субстратами чи інгібіторами ензиму UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, та CYP2D6.

Після однієї пероральної дози 400 мг [¹⁴C]‑софосбувіру, софосбувіру та GS‑331007, що відповідають за приблизно 4 та >90% систематичного впливу матеріалів-похідних препарату (сума AUC софосбувіру та його метаболітів, скоригована на молекулярну масу), відповідно.

Виведення з організму

Після однієї пероральної дози 400 мг [¹⁴C]‑софосбувіру середнє виведення дози в середньому складало більше 92%, що складалися приблизно з 80%, 14% і 2,5%, що виводяться з сечею, калом та повітрям, що видихається. Більшість дози софосбувіру, яка виводилася з сечею у вигляді GS‑331007 (78%), тоді як 3,5% – у вигляді софосбувіру. Ця інформація вказує на те, що очищення нирками – основний шлях виведення GS‑331007 і більша його частина активно виділяється. В середньому період напіврозпаду софосбувіру та GS‑331007 тривав 0,4 та 27 год відповідно.

Лінійність/нелінійність

Лінійність дози софосбувіру та його основного метаболіту, GS‑331007, було оцінено у здорових пацієнтів, які дотримуються дієти. Значення AUC софосбувіру та GS‑331007 майже пропорційні дозам при прийомі дозами від 200 до 400 мг.

Вік, стать та раса

Ніяких клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до статі чи раси не було виявлено для софосбувіру та GS‑331007.

Фармакокінетика софосбувіру та GS 331007 в дітей не досліджувалася.

Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (19‑75 років) вік не мав клінічного ефекту на вплив софосбувіру та GS‑331007. У клінічних дослідженнях взяло участь 65 пацієнтів віком від 65 років. Швидкість реагування, яку спостерігали у пацієнтів, віком понад 65 років, була така ж, як і в молодших пацієнтів.

Порушення функції нирок

Фармакокінетику софосбувіру було досліджено у пацієнтів, не інфікованих HCV, зі слабким (рШКФ ≥50 і <80 мл/хв/1,73 м²), середнім (рШКФ ≥30 і <50 мл/хв/1,73 м²), важким порушенням функції нирок (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²) та пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, яка потребує гемодіалізу, після прийому однієї дози 400 мг софосбувіру. Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ>80 мл/хв/1,73 m²) AUC_0-inf софосбувіру була на 61%, 107% та 171% більша у разі слабкого, середнього та важкого порушення, AUC_0-inf GS-331007 була на 55%, 88% і 451% більша відповідно. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням нирок AUC_0-inf софосбувіру була на 28% більша у разі прийому дози софосбувіру за 1 год до гемодіалізу і більша на 60%, коли дозу приймали за 1 год. після нього. AUC_0-inf GS‑331007 у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю неможливо достовірно визначити. Хоча дані вказують на вплив GS‑331007 як мінімум у 10 і 20 разів більший у разі хронічної ниркової недостатності порівняно зі здоровими пацієнтами, якщо Совалді приймали за 1 год до і за 1 год після гемодіалізу відповідно.

Гемодіаліз може ефективно вивести (53% коефіцієнт очищення) головний циркулюючий метаболіт GS‑331007. Під час 4‑годинної процедури гемодіалізу було виведено приблизно 18% прийнятої дози. Для пацієнтів із легким і середнім порушенням нирок не потрібне коригування дози. Безпеку Совалді не було оцінено для пацієнтів із важким порушенням функції нирок чи хронічною нирковою недостатністю (див. розділ «Особливі застереження»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика софосбувіру вивчалась після 7‑денного застосування 400 мг дози софосбувіру пацієнтами, інфікованими HCV, із середньою і важкою печінковою недостатністю (клас B та C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням печінки AUC_0-24 софосбувіру була на 126% та 143% більша у разі середньої та важкої печінкової недостатності, а AUC_0-24 GS‑331007 була на 18% та 9% більша відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз за участю пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що цироз не мав клінічного ефекту на вплив софосбувіру та GS‑331007. Для пацієнтів із легким, середнім та важким порушенням функції печінки не рекомендовано коригувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв'язок

Ефективність в плані швидкої вірусної реакції виявилась пов’язаною з впливом софосбувіру та GS 331007. Проте жоден з цих показників не був обраний як загальний сурогатний маркер ефективності (SVR12) за терапевтичної дози 400 мг.

Дані доклінічних досліджень безпеки.

В ході повторних досліджень токсичності дози на щурах та собаках високі дози діастереоізомерної (1:1) суміші негативно впливали на печінку (собака) та серце (щур) та викликали негативні шлунково-кишкові реакції (собака). Вплив софосбувіру не можна було виявити в ході досліджень на гризунах, ймовірно, через високу активність естераз, хоча доза основного метаболіту GS‑331007, яка мала негативний вплив, була в 29 разів (щур) та 123 рази (собака) більшою за 400 мг софосбувіру. Жодних порушень печінки чи серця не було виявлено під час дослідження хронічної токсичності в разі впливу, в 9 разів (щур) та 27 разів (собака) більшому, ніж клінічний вплив.

Софосбувір не був генотоксичним у тестах in vitro чи in vivo, у т.ч. на  бактеріальну мутагенність, хромосомну аберацію, із використанням периферійних лімфоцитів крові людини та мікронуклеарних аналізів мишей in vivo.

Дослідження канцерогенності на мишах та щурах не виявили потенціалу канцерогенності софосбувіру в разі застосування в дозах до 600 мг/кг/добу для мишей та 750 мг/кг/добу для щурів. Вплив GS‑331007 в цих дослідженнях був до 30 разів (миші) та 15 разів (щурі) більшим, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру.

Софосбувір не впливав на життєздатність ембріона‑плода чи фертильність щурів та не був тератогенним для щурів та кролів згідно з дослідженнями розвитку. Жодних негативних впливів на поведінку, розмноження чи розвиток потомства в щурів не було виявлено. В ході дослідження кролів вплив софосбувіру був в 9 разів більшим, ніж очікуваний клінічний вплив. В ході дослідження щурів не вдалося з’ясувати вплив софосбувіру, але вплив на основі головного людського метаболіту коливався в межах від 8 до 28 разів більших, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру.

Речовини‑похідні софосбувіру проникали через плаценту вагітних щурів та в молоко щурів під час лактації.

Клінічні характеристики.

Показання.

Совалді застосовують в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту C (CHC) в дорослих (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливі застереження»).

Конкретну дію на генотип вірусу гепатиту С (HCV) див. у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливі застереження».

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин або інших компонентів лікарського засобу.

Особливі заходи безпеки.

Особливі застереження

Совалді не рекомендовано застосовувати як монотерапію та слід призначати в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування інфекції вірусом гепатиту C. У разі переривання застосування інших лікарських засобів у комбінації з Совалді, прийом Совалді слід також припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перш ніж почати лікування Совалді, ознайомтесь із переліком лікарських засобів, які можуть призначатися разом з цим препаратом.

Пацієнти з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які вже пройшли лікування

Дію Совалді на пацієнтів з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування, не вивчали. Тому оптимальну тривалість лікування цієї популяції не встановлено (також див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинамічні властивості»).

Слід уважно ставитися до лікування таких пацієнтів та, якщо можливо, продовжити тривалість лікування софосбувіром, пегінтерфероном альфа-2 та рибавірином від 12 до 24 тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнтів, в яких наявний один і більше факторів, історично пов'язаних з меншою швидкістю реагування на лікування на основі інтерферону (виражений фіброз/цироз, високі вихідні концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, окрім генотипу CC).

Пацієнти з 5 або 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування

Дані щодо застосування Совалді пацієнтами з 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування дуже обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які отримували терапію без інтерферонну

Режими безінтерферонної терапії пацієнтів із 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV із застосуванням Совалді у фазі 3 дослідження не було вивчено (див. розділ «Фармакодинаміка»). Оптимальний режим та тривалість лікування не були встановлені. Такі режими слід використовувати лише для пацієнтів, які мають непереносимість або яким не підходить терапія інтерфероном у разі нагальної потреби в лікуванні.

Спільне застосування з іншими антивірусними препаратами прямої дії проти HCV

Совалді слід застосовувати спільно з іншими антивірусними лікарськими засобами прямої дії, лише якщо на основі доступних даних вважається, що їх