І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
ЛОПІРЕЛ
(LOPIREL)
Склад:
діюча речовина: клопідогрель;
1 таблетка містить клопідогрелю бісульфату 97,86 мг, еквівалентно 75 мг клопідогрелю;
допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, гліцерол дибегенат, тальк;
оболонка: Opadry II 85G34669 рожевий (спирт полівініловий, тальк, макрогол 3350, лецитин, титану діоксид (Е171), заліза оксид червоний (Е172)).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антиагреганти.
Код АТС B01A C04.
Клінічні характеристики.
Показання. Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:
у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення), або у хворих, у яких діагностовано захворювання периферичних артерій;
у хворих із гострим коронарним синдромом:
без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі в пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).
Протипоказання. Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив). Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози.
Спосіб застосування та дози. Дорослі, у т.ч. хворі літнього віку. Лопірел призначають по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.
У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем починають із застосування одноразової добової навантажувальної дози 300 мг, а потім застосовують таблетки препарату Лопірел, які містять 75 мг клопідогрелю. Лікування продовжують, застосовуючи підтримувальну дозу 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75–325 мг на добу). Лопірел застосовують незалежно від прийому їжі. Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.
Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової добової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із тромболітиками або без них. Лікування хворих віком від 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після реєстрації симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.
Фармакогенетика.
У осіб із послабленим метаболізмом CYP2C19 спостерігається менший ефект від лікування клопідогрелем. Оптимальний режим дозування у осіб із послабленим метаболізмом поки що не встановлений.
Діти та підлітки. Безпека та ефективність застосування препарату дітям та підліткам не встановлені.
Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).
Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).
Побічні реакції.
Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосуванні засобу в клінічній практиці, наведені у таблиці нижче. Побічні реакції розподілені за класами систем органів, частота їх виникнення визначена таким чином: поширені (від > 1/100 до <1/10), непоширені (від > 1/1000 до <1/100), рідко поширені (від > 1/10000 до <1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000). Для кожного класу системи органів побічні ефекти представлені в порядку зниження їх тяжкості.
Класи систем органів Поширені Непоширені Рідко поширені Дуже рідко
поширені
Кров та лімфатична система
Тромбоцитопенія,
лейкоцитопенія, еозинофілія Нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП)
(див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія
Імунна система
Сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції
Психічні порушення
Галюцинації, сплутаність свідомості
Нервова система
Внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення
Зміна смакового сприйняття
Патологія очей
Кровотеча в ділянці ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна)
Патологія вуха та лабіринту
Запаморочення
Судинні розлади Гематома
Тяжка кровотеча, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення Носова кровотеча
Кровотечі з респіраторних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний
пневмоніт
Травна система Шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдо-мінальний біль, диспепсія Виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм Ретроперитоне-
альний крововилив Шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит
Гепатобіліарна система
Гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки
Шкіра та підшкірна клітковина Підшкір-ний кровови-лив Висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура)
Бульозний дерматит (токсичний
епідермальний
некроліз, синдром Стівенса -Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозне висипання, кропив’янка, екзема, плоский лишай
М’язово-скелетна система, сполучна та кісткова тканини
М’язово-скелетні крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія
Нирки та сечовидільна
система
Гематурія
Гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові
Загальний стан і реакції у місці введення Кровотечі у місці ін’єкції
Гарячка
Дослідження
Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів
Передозування. При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.
Антидот клопідогрелю невідомий. За необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дію клопідогрелю можна припинити переливанням тромбоцитарної маси.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Оскільки немає клінічних даних про застосування клопідогрелю у період вагітності, небажано призначати клопідогрель вагітним.
Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.
Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко жінки. Дослідження на тваринах показали, що він екскретується в грудне молоко. Тому під час лікування препаратом Лопірел годування груддю слід припинити.
Діти. Безпека та ефективність застосування препарату дітям та підліткам не встановлені.
Особливості застосування.
Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних ефектів слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема інгібіторів ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки він може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
У випадку планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікарям, у т.ч. стоматологам, про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи іншого лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).
Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або в комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.
Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП супроводжується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно летальним станом, що потребує негайного лікування, зокрема, плазмоферезом.
Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.
Фармакогенетика. У пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. У них, як правило, значно частіше виникають серцево-судинні події після інфаркту міокарда порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням CYP2C19 (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).
Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі, а також до зниження клінічної ефективності. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»; перелік інгібіторів CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокінетичні властивості»).
Хоча докази свідчать про те, що ступінь пригнічення активності CYP2C19 під дією різних препаратів, що належать до класу інгібіторів протонного насоса, не є однаковим, клінічні дослідження вказують на існування взаємодії практично з усіма представниками цього класу. Тому слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонного насоса, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним. Доказів того, що інші препарати, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2 блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю, немає.
Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Лопірел містить лактозу. Пацієнти з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.
Якщо пацієнт не переносить арахіс або сою, ці ліки не слід використовувати. Контейнер для таблеток містить десикант, який не слід ковтати.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Оральні антикоагулянти. Одночасне застосування Лопірелу з оральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).
Інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа (див. розділ «Особливості застосування»).
Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування
500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК приймалися разом протягом періоду до одного року (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).
Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, клопідогрель не потребував коригування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітики. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібринспецифічних або фібриннеспецифічних тромболітиків та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні фібринолітиків та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У ході клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).
Одночасне застосування інших препаратів.
Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі, а також до зниження клінічної ефективності. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.
До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.
Інгібітори протонного насоса.
Хоча докази свідчать про те, що ступінь пригнічення активності CYP2C19 під дією різних препаратів, що належать до класу інгібіторів протонного насоса, не є однаковим, клінічні дослідження вказують на існування взаємодії практично з усіма представниками цього класу. Тому слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонного насоса, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним. Доказів того, що інші препарати, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2 блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю, немає.
Було проведено ряд клінічних досліджень із клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметидином та естрогенами.
Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.
Дані, отримані в ході досліджень мікросом печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні в плазмі таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.
За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, досліджень щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які звичайно призначають хворим на атеротромбоз, не проводили. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісну терапію та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцита та подальшу активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Біотрансформація клопідогрелю необхідна для утворення активного інгібітору агрегації тромбоцитів. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, ушкоджуються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.
З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Після повторного перорального прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної сполуки в плазмі дуже низька та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). Абсорбція становить принаймні 50 %, виходячи з рівня метаболітів клопідогрелю, що виводяться із сечею.
Розподіл
Клопідогрель та його основний циркулюючий (неактивний) метаболіт оборотно зв’язуються з білками плазми людини in vitro (98 % та 94 % відповідно). Зв’язування in vitro є ненасичуваним у досить широкому діапазоні концентрацій.
Метаболізм
Клопідогрель швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (похідне карбонової кислоти) є неактивним і становить 85 % циркулюючої в плазмі сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (близько 3 мг/л після застосування повторних пероральних доз 75 мг) досягається приблизно через 1 годину після прийому.
Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окиснення клопідогрелю у 2-оксо-клопідогрель з подальшим гідролізом. Окиснювальна реакція регулюється переважно ізоферментами цитохрому Р450 − 2В6 і 3А4 та меншою мірою – 1А1, 1А2 і 2С19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі не виявляється.
Кінетика основного циркулюючого метаболіту лінійна (підвищення концентрації в плазмі пропорційно до дози) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю.
Виведення
Упродовж 120 годин після перорального прийому людиною 14C-мічегоного клопідогрелю приблизно 50 % прийнятої дози виділяється з сечею і 46 % – з калом. Період напіввиведення клопідогрелю після перорального прийому одноразової дози 75 мг становив приблизно 6 годин. Період напіввиведення основного циркулюючого (неактивного) метаболіту після прийому одноразової та повторних доз становить 8 годин.
Фармакогенетика
Декілька поліморфних ферментів CYP450 перетворюють клопідогрель у активний метаболіт (активують клопідогрель). CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19. Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають ослабленому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є відповідальними за 85 % алелей, що послаблюють функцію, у представників європеоїдної раси та 99 % у представників монголоїдної раси. До інших алелей, асоційованих із ослабленим метаболізмом, належать CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8, однак у людей вони зустрічаються значно рідше. Частоти звичайних фенотипів та генотипів CYP2C19 згідно з опублікованими даними представлені у таблиці, наведеній нижче.
Частота фенотипів та генотипів CYP2C19 (%)
Європеоїдна
раса
(n=1356) Негроїдна
раса
(n=966)
Монголоїдна
раса
(n=573)
Інтенсивний метаболізм: CYP2C19*1/*1 74 66 38
Проміжний метаболізм: CYP2C19*1/*2 або *1/*3 26 29 50
Слабкий (поганий) метаболізм: CYP2C19*2/*2, *2/*3 або *3/*3 2 4 14
На сьогодні існують повідомлення про оцінку впливу генотипу CYP2C19 на фармакокінетику активного метаболіту клопідогрелю у 227 осіб у ході 7 досліджень. Ослаблена дія CYP2C19 у пацієнтів із проміжним та слабким метаболізмом зменшує максимальну концентрацію Cmax та площу під фармакокінетичною кривою AUC активного метаболіту на 30‑50 % після навантажувальних доз 300 мг або 600 мг та підтримувальної дози 75 мг. Менша концентрація активного метаболіту у плазмі супроводжується меншим інгібуванням тромбоцитів та їх більш високою залишковою реактивністю. На сьогодні знижені антитромбоцитарні реакції на клопідогрель були описані у пацієнтів із проміжним та слабким метаболізмом у ході 21 дослідження за участю 4520 пацієнтів. Відносна різниця антитромбоцитарних реакцій у групах з різними генотипами варіювала залежно від методу оцінки реакції на клопідогрель, але зазвичай вона перевищувала 30 %.
Асоціація між генотипом CYP2C19 та результатом лікування клопідогрелем оцінювалася у 2, проведених post hoc, аналізах даних клінічних випробувань (субдослідження у CLARITY [n=465] та TRITON‑TIMI 38 [n=1477]), а також 5 когортних дослідженнях (усього n=6489). У ході дослідження CLARITY та одного з когортних досліджень (n=765; Trenk) частота виникнення серцево-судинних подій достовірно не відрізнялася залежно від генотипу. У TRITON‑TIMI 38 та 3 когортних дослідженнях (n= 3 516; Collet, Sibbing, Giusti) пацієнти із порушеним обміном (сюди включали осіб із проміжним та слабким метаболізмом) мали значно вищі показники частоти виникнення серцево-судинних подій (смерть, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж особи із інтенсивним метаболізмом. У п’ятому когортному дослідженні (n=2208; Simon) підвищена частота виникнення подій спостерігалася тільки в осіб із слабким метаболізмом.
Фармакогенетичне тестування може ідентифікувати генотипи, що асоціюються із варіабельністю активності CYP2C19.
Можливо, існують генетичні варіанти й інших ферментів CYP450, які впливають на здатність утворювати активні метаболіти клопідогрелю.
Особливі категорії пацієнтів
Фармакокінетику активного метаболіту клопідогрелю не досліджували у таких особливих категоріях пацієнтів.
Ниркова недостатність
Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5-15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно з таким же ефектом у здорових осіб, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.
Печінкова недостатність
Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.
Расова приналежність
Поширеність алелей CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). Є обмежені дані стосовно азіатського населення, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «І» з одного боку.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 28, 30 або 90 таблеток в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Актавіс ЛТД, Мальта.
для медичного застосування препарату
ЛОПІРЕЛ
(LOPIREL)
Склад:
діюча речовина: клопідогрель;
1 таблетка містить клопідогрелю бісульфату 97,86 мг, еквівалентно 75 мг клопідогрелю;
допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, гліцерол дибегенат, тальк;
оболонка: Opadry II 85G34669 рожевий (спирт полівініловий, тальк, макрогол 3350, лецитин, титану діоксид (Е171), заліза оксид червоний (Е172)).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антиагреганти.
Код АТС B01A C04.
Клінічні характеристики.
Показання. Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:
у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення), або у хворих, у яких діагностовано захворювання периферичних артерій;
у хворих із гострим коронарним синдромом:
без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі в пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).
Протипоказання. Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив). Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози.
Спосіб застосування та дози. Дорослі, у т.ч. хворі літнього віку. Лопірел призначають по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.
У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем починають із застосування одноразової добової навантажувальної дози 300 мг, а потім застосовують таблетки препарату Лопірел, які містять 75 мг клопідогрелю. Лікування продовжують, застосовуючи підтримувальну дозу 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75–325 мг на добу). Лопірел застосовують незалежно від прийому їжі. Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.
Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової добової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із тромболітиками або без них. Лікування хворих віком від 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після реєстрації симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.
Фармакогенетика.
У осіб із послабленим метаболізмом CYP2C19 спостерігається менший ефект від лікування клопідогрелем. Оптимальний режим дозування у осіб із послабленим метаболізмом поки що не встановлений.
Діти та підлітки. Безпека та ефективність застосування препарату дітям та підліткам не встановлені.
Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).
Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).
Побічні реакції.
Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосуванні засобу в клінічній практиці, наведені у таблиці нижче. Побічні реакції розподілені за класами систем органів, частота їх виникнення визначена таким чином: поширені (від > 1/100 до <1/10), непоширені (від > 1/1000 до <1/100), рідко поширені (від > 1/10000 до <1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000). Для кожного класу системи органів побічні ефекти представлені в порядку зниження їх тяжкості.
Класи систем органів Поширені Непоширені Рідко поширені Дуже рідко
поширені
Кров та лімфатична система
Тромбоцитопенія,
лейкоцитопенія, еозинофілія Нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП)
(див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія
Імунна система
Сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції
Психічні порушення
Галюцинації, сплутаність свідомості
Нервова система
Внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення
Зміна смакового сприйняття
Патологія очей
Кровотеча в ділянці ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна)
Патологія вуха та лабіринту
Запаморочення
Судинні розлади Гематома
Тяжка кровотеча, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення Носова кровотеча
Кровотечі з респіраторних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний
пневмоніт
Травна система Шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдо-мінальний біль, диспепсія Виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм Ретроперитоне-
альний крововилив Шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит
Гепатобіліарна система
Гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки
Шкіра та підшкірна клітковина Підшкір-ний кровови-лив Висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура)
Бульозний дерматит (токсичний
епідермальний
некроліз, синдром Стівенса -Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозне висипання, кропив’янка, екзема, плоский лишай
М’язово-скелетна система, сполучна та кісткова тканини
М’язово-скелетні крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія
Нирки та сечовидільна
система
Гематурія
Гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові
Загальний стан і реакції у місці введення Кровотечі у місці ін’єкції
Гарячка
Дослідження
Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів
Передозування. При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.
Антидот клопідогрелю невідомий. За необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дію клопідогрелю можна припинити переливанням тромбоцитарної маси.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Оскільки немає клінічних даних про застосування клопідогрелю у період вагітності, небажано призначати клопідогрель вагітним.
Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.
Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко жінки. Дослідження на тваринах показали, що він екскретується в грудне молоко. Тому під час лікування препаратом Лопірел годування груддю слід припинити.
Діти. Безпека та ефективність застосування препарату дітям та підліткам не встановлені.
Особливості застосування.
Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних ефектів слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема інгібіторів ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки він може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
У випадку планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікарям, у т.ч. стоматологам, про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи іншого лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).
Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або в комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.
Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП супроводжується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно летальним станом, що потребує негайного лікування, зокрема, плазмоферезом.
Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.
Фармакогенетика. У пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. У них, як правило, значно частіше виникають серцево-судинні події після інфаркту міокарда порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням CYP2C19 (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).
Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі, а також до зниження клінічної ефективності. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»; перелік інгібіторів CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокінетичні властивості»).
Хоча докази свідчать про те, що ступінь пригнічення активності CYP2C19 під дією різних препаратів, що належать до класу інгібіторів протонного насоса, не є однаковим, клінічні дослідження вказують на існування взаємодії практично з усіма представниками цього класу. Тому слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонного насоса, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним. Доказів того, що інші препарати, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2 блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю, немає.
Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Лопірел містить лактозу. Пацієнти з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.
Якщо пацієнт не переносить арахіс або сою, ці ліки не слід використовувати. Контейнер для таблеток містить десикант, який не слід ковтати.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Оральні антикоагулянти. Одночасне застосування Лопірелу з оральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).
Інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа (див. розділ «Особливості застосування»).
Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування
500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК приймалися разом протягом періоду до одного року (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).
Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, клопідогрель не потребував коригування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітики. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібринспецифічних або фібриннеспецифічних тромболітиків та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні фібринолітиків та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У ході клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).
Одночасне застосування інших препаратів.
Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі, а також до зниження клінічної ефективності. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.
До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.
Інгібітори протонного насоса.
Хоча докази свідчать про те, що ступінь пригнічення активності CYP2C19 під дією різних препаратів, що належать до класу інгібіторів протонного насоса, не є однаковим, клінічні дослідження вказують на існування взаємодії практично з усіма представниками цього класу. Тому слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонного насоса, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним. Доказів того, що інші препарати, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2 блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю, немає.
Було проведено ряд клінічних досліджень із клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметидином та естрогенами.
Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.
Дані, отримані в ході досліджень мікросом печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні в плазмі таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.
За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, досліджень щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які звичайно призначають хворим на атеротромбоз, не проводили. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісну терапію та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцита та подальшу активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Біотрансформація клопідогрелю необхідна для утворення активного інгібітору агрегації тромбоцитів. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, ушкоджуються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.
З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Після повторного перорального прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної сполуки в плазмі дуже низька та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). Абсорбція становить принаймні 50 %, виходячи з рівня метаболітів клопідогрелю, що виводяться із сечею.
Розподіл
Клопідогрель та його основний циркулюючий (неактивний) метаболіт оборотно зв’язуються з білками плазми людини in vitro (98 % та 94 % відповідно). Зв’язування in vitro є ненасичуваним у досить широкому діапазоні концентрацій.
Метаболізм
Клопідогрель швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (похідне карбонової кислоти) є неактивним і становить 85 % циркулюючої в плазмі сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (близько 3 мг/л після застосування повторних пероральних доз 75 мг) досягається приблизно через 1 годину після прийому.
Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окиснення клопідогрелю у 2-оксо-клопідогрель з подальшим гідролізом. Окиснювальна реакція регулюється переважно ізоферментами цитохрому Р450 − 2В6 і 3А4 та меншою мірою – 1А1, 1А2 і 2С19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі не виявляється.
Кінетика основного циркулюючого метаболіту лінійна (підвищення концентрації в плазмі пропорційно до дози) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю.
Виведення
Упродовж 120 годин після перорального прийому людиною 14C-мічегоного клопідогрелю приблизно 50 % прийнятої дози виділяється з сечею і 46 % – з калом. Період напіввиведення клопідогрелю після перорального прийому одноразової дози 75 мг становив приблизно 6 годин. Період напіввиведення основного циркулюючого (неактивного) метаболіту після прийому одноразової та повторних доз становить 8 годин.
Фармакогенетика
Декілька поліморфних ферментів CYP450 перетворюють клопідогрель у активний метаболіт (активують клопідогрель). CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19. Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають ослабленому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є відповідальними за 85 % алелей, що послаблюють функцію, у представників європеоїдної раси та 99 % у представників монголоїдної раси. До інших алелей, асоційованих із ослабленим метаболізмом, належать CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8, однак у людей вони зустрічаються значно рідше. Частоти звичайних фенотипів та генотипів CYP2C19 згідно з опублікованими даними представлені у таблиці, наведеній нижче.
Частота фенотипів та генотипів CYP2C19 (%)
Європеоїдна
раса
(n=1356) Негроїдна
раса
(n=966)
Монголоїдна
раса
(n=573)
Інтенсивний метаболізм: CYP2C19*1/*1 74 66 38
Проміжний метаболізм: CYP2C19*1/*2 або *1/*3 26 29 50
Слабкий (поганий) метаболізм: CYP2C19*2/*2, *2/*3 або *3/*3 2 4 14
На сьогодні існують повідомлення про оцінку впливу генотипу CYP2C19 на фармакокінетику активного метаболіту клопідогрелю у 227 осіб у ході 7 досліджень. Ослаблена дія CYP2C19 у пацієнтів із проміжним та слабким метаболізмом зменшує максимальну концентрацію Cmax та площу під фармакокінетичною кривою AUC активного метаболіту на 30‑50 % після навантажувальних доз 300 мг або 600 мг та підтримувальної дози 75 мг. Менша концентрація активного метаболіту у плазмі супроводжується меншим інгібуванням тромбоцитів та їх більш високою залишковою реактивністю. На сьогодні знижені антитромбоцитарні реакції на клопідогрель були описані у пацієнтів із проміжним та слабким метаболізмом у ході 21 дослідження за участю 4520 пацієнтів. Відносна різниця антитромбоцитарних реакцій у групах з різними генотипами варіювала залежно від методу оцінки реакції на клопідогрель, але зазвичай вона перевищувала 30 %.
Асоціація між генотипом CYP2C19 та результатом лікування клопідогрелем оцінювалася у 2, проведених post hoc, аналізах даних клінічних випробувань (субдослідження у CLARITY [n=465] та TRITON‑TIMI 38 [n=1477]), а також 5 когортних дослідженнях (усього n=6489). У ході дослідження CLARITY та одного з когортних досліджень (n=765; Trenk) частота виникнення серцево-судинних подій достовірно не відрізнялася залежно від генотипу. У TRITON‑TIMI 38 та 3 когортних дослідженнях (n= 3 516; Collet, Sibbing, Giusti) пацієнти із порушеним обміном (сюди включали осіб із проміжним та слабким метаболізмом) мали значно вищі показники частоти виникнення серцево-судинних подій (смерть, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж особи із інтенсивним метаболізмом. У п’ятому когортному дослідженні (n=2208; Simon) підвищена частота виникнення подій спостерігалася тільки в осіб із слабким метаболізмом.
Фармакогенетичне тестування може ідентифікувати генотипи, що асоціюються із варіабельністю активності CYP2C19.
Можливо, існують генетичні варіанти й інших ферментів CYP450, які впливають на здатність утворювати активні метаболіти клопідогрелю.
Особливі категорії пацієнтів
Фармакокінетику активного метаболіту клопідогрелю не досліджували у таких особливих категоріях пацієнтів.
Ниркова недостатність
Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5-15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно з таким же ефектом у здорових осіб, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.
Печінкова недостатність
Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.
Расова приналежність
Поширеність алелей CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). Є обмежені дані стосовно азіатського населення, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «І» з одного боку.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 28, 30 або 90 таблеток в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Актавіс ЛТД, Мальта.
| Особенности | |
| ATC – классификация: | B01AC |
| Рецептурное: | Рецепт |
| Срок годности: | 19.07.2021 0:00:00 |
| Форма выпуска: | таблетки |
| Номер регистрации: | UA/11636/01/01 |
| Штрих код: | 5 690 528 285 109 |
| Свойства: | Антиагреганти |
Отзывы
Нет отзывов
Написать отзыв
