Темодал

 Темодал 20мг №5 капс – противоопухолевый продукт широкого диапазона действия.

 Лекарственная форма – капсулы, покрытые желатиновой оболочкой.

 Темодал, купивший онлайн возможно воспользовавшись сервисом Apteka.Life, показан для лечения пациентов с опухолями головного мозга, а также множественной меланомой. Допускается прием продукта для предупреждения рецидивов имеющегося ранее злокачественного новообразования. Терапия темодалом позволяет снизить темпы роста прогрессирующего заболевания и свести к минимуму его неприятные симптомы.  

Лекарственное средство темодал имеет ряд противопоказаний – это непереносимость его компонентов, период лактации и беременности, наличие тяжелых наследственных заболеваний и острая почечная недостаточность. Не допускается назначение продукта для исцеления детей, не достигших 3 лет.

Терапия темодалом, стоимость которого прибыльна на нашем веб-сайте, может сопровождаться расстройствами системы пищеварения, кожными высыпаниями, дисфункцией кровеносной системы, маточными кровотечениями, воспалением органов мочеполовой системы, затрудненным дыханием, расстройствами сна, обмороками.

Состав

действующее вещество: темозоломид;

1 капсула содержит 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;

другие составляющие: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмальгликолят (тип А), кислота винная, кислота стеариновая;

оболочка капсулы по 20 мг: желатин, титана диоксид (E 171), лаурилсульфат натрия, железа оксид желтый (E 172);

оболочка капсулы по 100 мг: желатин, титана диоксид (E 171), лаурилсульфат натрия, железа оксид красный (E 172);

оболочка капсулы по 140 мг: желатин, титана диоксид (E 171), лаурилсульфат натрия, индигокармин (E 132);

оболочка капсулы по 180 мг: желатин, титана диоксид (E 171), лаурилсульфат натрия, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172);

оболочка капсулы по 250 мг: желатин, титана диоксида (E 171), натрия лаурилсульфат.

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсулы, имеющие крышечку и белый непрозрачный корпус. Капсулы содержат порошок от белого до светло-розового, светлого бежево-коричневатого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке – TEMODAL; на корпусе – две полоски соответственно 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg или 250 mg и Schering-Plough Лого. Цвет крышечек капсул соответствует дозировке: для 20 мг – желтый, для 100 мг – непрозрачный розовый, для 140 мг – синий, для 180 мг – непрозрачный оранжевый, для 250 мг – непрозрачный белый.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Код ATX L01A X03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика .

Темозоломид – это триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О 6 и дополнительным алкилированием в положении N 7 . Очевидно, возникающие вследствие этого цитотоксические поражения включают механизм аберантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика .

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно к активным видам – 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамиду (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и к метилгидразину, который, вероятно, является активным алкилирующим видом. Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием ДНК, главным образом в положении О 6 и N 7 гуанина. Относительно AUC темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. In vivo показатель t 1/2 МТИК был подобен показателю темозоломида – 1,8 часа.

Абсорбция. После приема внутрь у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальных концентраций через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 часа). После перорального приема 14 С-меченного темозоломида среднее выведение 14 С с калом в течение 7 дней после приема дозы составляло 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании.

Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20%), поэтому не ожидается его взаимодействия с веществами, которые в высокой степени связываются с белками.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и спинномозговую жидкость (СМР). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМР; экспозиция в СМР исходя из показателя AUC темозоломида составляла примерно 30% экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Вывод. Период полувыведения (t 1/2 ) темозоломида из плазмы крови составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения 14 С – почки. После приема внутрь примерно 5-10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, а остальные выводятся в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрации в плазме крови увеличиваются в зависимости от дозы. Клиренс препарата в плазме крови, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов . Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости пациента. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м 2 за цикл лечения.

Показания

Лечение:

• взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, в комбинации с радиотерапией и затем в качестве монотерапии;
• детей от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Противопоказания

Темодал противопоказан лицам, имеющим повышенную чувствительность к компонентам препарата или дакарбазину; пациентам с тяжелой формой миелосупрессии.

Особые меры безопасности

Капсулы не следует открывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании Темодала на кожу или слизистые следует немедленно и тщательно промыть это место водой с мылом.

Пациентам следует держать капсулы в недоступном для детей месте, желательно в шкафу с замком. Случайный приём может быть летальным для ребенка.

Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть отброшены в соответствии с местными правилами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействий проводились только при участии взрослых пациентов.

Применение препарата Темодал с ранитидином не приводило к изменению степени абсорбции темозоломида или изменению экспозиции его активного метаболита - МТИК.

Применение препарата Темодал во время еды приводило к снижению Cmax на 33% и снижению показателя площади под кривой (AUC) на 9%. Поскольку нельзя исключать, что изменение показателя Cmax клинически значимо, не следует принимать препарат Темодал во время еды.

Совместимый прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2- рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс Темодала® . Совместимый прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследования по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение Темодала с другими веществами, подавляющими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Особенности применения

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, получавшие лечение препаратом Темодал в комбинации с радиотерапией по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику до тех пор, пока лимфопения не достигнет степени ≤1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , может быть выше, если темозоломид применяют при более длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать по развитию пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях по причине дыхательной недостаточности у пациентов, применявших темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирус гепатита . Гепатит реактивация сообщается в присутствии вируса гепатита В, который в некоторых случаях был смертельным исходом. У пациентов с положительными серологическими признаками гепатита В ( в том числе активного заболевания) следует проконсультироваться со специалистом в болезни печени до начала лечения. Пациенты должны быть обследованы при принятии решений относительно лечения и лечения , сделанных соответственно.

Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение темозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты оценки функции печени. При патологии врач должен оценить соотношение польза/риск лечения перед началом применения темозоломида, включая возможность летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно выполнить функциональные тесты печени внутри цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза/риск продолжения лечения. Токсическое влияние на печень может возникать через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.

Злокачественные новообразования. Очень редко также сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию.

Антиеметическая терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением Темодала , поэтому антиэметическую терапию можно проводить перед или после применения препарата.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить в течение фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Антиеметическая терапия может быть необходима пациентам с тяжелой рвотой (III или IV степень) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные характеристики. У пациентов, получавших препарат Темодал , может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, иногда с летальным исходом. Оценка некоторых случаев была затруднена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед началом лечения препаратом Темодал такие лабораторные показатели должны отвечать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 9 /л, количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 9 /л. Развернутый общий анализ крови следует сделать на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и далее каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет больше 1,5 ' 10 9 /л, а количество тромбоцитов не превысит 100× 109 /л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 10 9 /л или количество тромбоцитов < 50 10 9 /л во время любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м2 , 150 мг/м2 и 200 мг/ м2 . Самая низкая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2 в сутки.

Дети . Нет клинического опыта применения Темодала детям до 3 лет. Опыт применения препарата детям старше 3 лет очень ограничен.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (более 70 лет) имеют более высокий риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами помладше. Поэтому следует с осторожностью назначать Темодал пациентам пожилого возраста.

Пациенты мужского пола. Темодал ® может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам, получающим лечение темозоломидом, не следует планировать зачатие во время лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы. Перед началом лечения следует проконсультироваться по поводу криоконсервации спермы, так как существует вероятность развития необратимого бесплодия при лечении Темодалом ® .

Лактоза. Поскольку Темодал содержит лактозу, препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными проблемами галактозной непереносимости, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Там нет данных о применении препарата у беременных женщин. Доклинические исследования в случае тератогенности и / или токсичности для плода были выполнены в доклинических исследованиях на крысах и кроликах в дозе 150 мг / м 2 . Поэтому Темодал ® не следует назначать беременным женщинам. Если необходимо использовать препарат во время беременности, женщина должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Женщины детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективной контрацепции для предотвращения беременности во время лечения Темодал ® .

Период кормления грудью . Неизвестно, проникает ли Темодал в грудное молоко; по этой причине во время лечения Темодалом грудное вскармливание следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами может быть незначительно нарушена при приеме Темодала в связи с возможностью развития усталости и сонливости.

Способ применения и дозы

Препарат Темодал должен назначать только врач с опытом проведения онкологической терапии опухолей мозга.

Одновременно можно проводить антиэметическую терапию.

Темодал , капсулы, следует принимать натощак.

Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Если после приема препарата возникает рвота, не следует принимать вторую дозу в тот же день.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.

Темодал применяют в комбинации с фокальной радиотерапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Комбинированная фаза

Темодал® назначают внутрь в дозе 75 мг/м 2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с фокальной лучевой терапией (60 Гр за 30 фракций). Снижение дозы не рекомендуется; решение о прекращении или прекращении применения Темодала® следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение препарата Темодал® в этой дозе может быть продлено с 42 дней комбинированной терапии до 49 дней при наличии всех следующих состояний:

• абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 109/л;
• количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 9 /л;
• критерии общей токсичности (КЗТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения еженедельно следует выполнять обширный общий анализ крови. Применение Темодала следует прервать или прекратить во время комбинированной фазы лечения, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности, согласно таблице 1.

Таблица 1

Прерывание или полное прекращение применения Темодала при проведении комбинированной терапии (Темодал + радиотерапия)

Токсичность	Прерывание и применение Темодала®	Прекращение  применение Темодала ®
Абсолютное количество нейтрофилов	³ 0,5 и < 1,5 ´ 10 9 /л	< 0,5 ´ 10 9 /л
Количество тромбоцитов	³ 10 и < 100 ´ 10 9 /л	< 10 ´ 10 9 /л
КЗТ негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КЗТ, степень 2	КЗТ, степень 3 или 4

а Комбинированную фазу лечения (Темодал® + фокальная радиотерапия) можно продолжить при наличии всех нижеперечисленных условий: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 9 /л; количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 9 /л; КЗТ: негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Фаза монотерапии.

Через 4 недели после завершения комбинированной фазы лечения Темодал® + радиотерапия Темодал® назначают для 6 циклов монотерапии. Доза во время цикла 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. Доза Темодала для цикла 2 повышается до 200 мг/м 2 в сутки, если КЗТ негематологическая токсичность во время цикла 1 составляла ≤ 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 1 , количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 9 /л. Если повышение дозы не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу не повышают. Если дозировка повышалась, препарат применяют в дозе 200 мг/м 2 в сутки в течение первых 5 дней каждого следующего цикла, за исключением случая развития токсичности. Снижение дозы или прекращение применения Темодала во время адъювантной терапии следует проводить согласно таблицам 2 и 3.

Во время лечения следует провести общий анализ крови на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы). Снижение дозы или прекращение применения препарата Темодал следует проводить согласно таблице 3.

Таблица 2

Уровни доз Темодала для монотерапии

Уровень дозы	Доза (мг/м 2 /сут)	Примечание
●        1	100	Снижение вследствие предыдущей токсичности
0	150	Доза во время цикла 1
1	200	Доза во время циклов 2-6 при отсутствии токсичности

Таблица 3

Снижение дозы или прекращение применения Темодала во время монотерапии .

Токсичность	Снижение дозы Темодала на 1 уровень а	Прекращение применения Темодала ®
Абсолютное количество нейтрофилов	< 1,0 ´ 10 9 /л	см. ссылка b
Количество тромбоцитов	< 50 ´ 10 9 /л	см. ссылка b
КЗТ негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КЗТ степень 3	КЗТ степень 4

а Уровни дозы Темодала указаны в таблице 2.

b Темодал ® прекращают применять, если уровень дозы –1 (100 мг/м 2 ) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей от 3 лет.

Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводилась химиотерапия, Темодал назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг/м 2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Для пациентов, ранее проводивших химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней; в цикле 2 дозу можно повысить до 200 мг/м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней при отсутствии гематологической токсичности.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени или почек

Фармакокинетика темозоломида сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени. Нет данных о применении темозоломида пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или с нарушением функции почек. Исходя из фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что потребуется снижение дозы для пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени или с нарушением функции почек любой степени. Однако следует с осторожностью применять темозоломид таким пациентам.

Пациенты пожилого возраста

Учитывая данные фармакокинетических исследований с участием пациентов в возрасте от 19 до 78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако пациенты пожилого возраста (более 70 лет) входят в категорию повышенного риска развития нейтропении и тромбоцитопении.

Дети

Темодал назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата в этой группе пациентов очень мал. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям до 3 лет не установлены. Данных нет.

Передозировка

Клинически оценили дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг/м 2 (общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Передозировка 10 000 мг (общая доза в одном цикле в течение 5 дней) допустил один пациент, что привело к панцитопении, пирексии, мультиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о пациентах, применявших рекомендованные дозы (150-200 мг/м 2 ) более 5 дней (до 64 дней) с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и длительных, с летальным исходом.

При передозировке рекомендуется сделать гематологическое исследование и провести в случае необходимости поддерживающее лечение.

Побочные реакции

Пациенты с анорексия, головная боль и усталость. Очень часто сообщалось о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших монотерапию, и очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших темозоломид в сочетании с лучевой терапией, а также как монотерапию, и часто при рецидиве. .

О большинстве побочных реакций со стороны системы крови сообщалось с частотой «часто» или «очень часто» при применении препарата при обоих показаниях (таблицы 4 и 5); Частота конфигураций лабораторных характеристик степени 3-4 представлена после каждой таблицы.

Побочные реакции классифицированы в соответствии с классами систем органов и частотой. Частота определяется как очень частая (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). Внутри каждой группы частота нежелательных реакций представлена в порядке убывания серьезности.

Впервые обнаружена мультиформная глиобластома

В таблице 4 приведены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в течение комбинированной терапии и монотерапии препаратом Темодал .

Таблица 4

Класс систем органов	Темодал® + радиотерапия (комбинированная фаза) n = 228*	Темодал ® (монотерапия) n=224
Инфекции и инвазии
Часто	Инфекция, простой герпес, инфекция ран, фарингит, кандидоз полости рта	Инфекция, кандидоз полости рта
Нечасто		Herpes simplex , Herpes zoster , гриппоподобные симптомы
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Часто	Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения	Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения
Нечасто	Фебрильная нейтропения, анемия	Лимфопения, петехии
Со стороны эндокринной системы
Нечасто	Кушингоид	Кушингоид
Со стороны метаболизма и обмена веществ
Очень часто	Анорексия	Анорексия
Часто	Гипергликемия, снижение массы тела	Снижение массы тела
Нечасто	Гипокалиемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела	Гипергликемия, увеличение массы тела
Со стороны психики
Часто	Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница	Беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница
Нечасто	Ажитация, апатия, расстройства поведения, депрессия, галлюцинации	Галлюцинации, амнезия
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль	Судороги, головная боль
Часто	Приступы, снижение уровня сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, потеря памяти, концентрации износа, невропатия, парестезии, расстройства речи, тремор	Гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, ухудшение памяти, ухудшение концентрации внимания, дисфазия, неврологические расстройства, нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, нарушение речи, тремор
Нечасто	Эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные расстройства, дисфазия, нарушения походки, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства, периферическая нейропатия	Гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные расстройства
Со стороны органов зрения
Часто	Нечеткость зрения	Дефект поля зрения, нечеткость зрения, диплопия.
Нечасто	Гемианопия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, дефект поля зрения, боль в глазах	Снижение остроты зрения, боль в глазах, сухость глаз
Со стороны органов слуха
Часто	Ухудшение слуха	Ухудшение слуха, звон в ушах
Нечасто	Средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ушах	Глухота, вертиго, боль в ушах
Со стороны сердца
Нечасто	Пальпитация
Со стороны сосудистой системы
Часто	Кровоизлияние, отек, отек ног	Кровоизлияние, тромбоз глубоких вен, отек ног
Нечасто	Кровоизлияние в мозг, гипертензия	Легочная эмболия, отек, периферический отек
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто	Одышка, кашель	Одышка, кашель
Нечасто	Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа	Пневмония, синусит, инфекции верхних отделов дыхательных путей, бронхит
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Запор, тошнота, рвота	Запор, тошнота, рвота
Часто	Стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия	Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту
Нечасто		Вздутие живота, недержание кала, гастроинтестинальные расстройства, гастроэнтерит, геморрой.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Сыпь, алопеция	Сыпь, алопеция
Часто	Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд	Сухость кожи, зуд
Нечасто	Шелушение кожи, реакции фоточувствительности, нарушение пигментации	Эритема, нарушение пигментации, усиленная потливость
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто	Мышечная слабость, артралгия	Мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетная боль, миалгия
Нечасто	Миопатия, боли в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия	Миопатия, боль в спине
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Часто	Частое мочеиспускание, недержание мочи	Недержание мочи
Нечасто		Дизурия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	Импотенция	Вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в груди
Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата
Очень часто	Усталость	Усталость
Часто	Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое поражение, отек лица, боль, изменение вкусовых ощущений	Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое поражение, боль, изменение вкусовых ощущений
Нечасто	Астения, приливы крови, приливы жара, ухудшение самочувствия, дрожь, изменение окраски языка, паросмия, жажда	Астения, отеки лица, боль, недомогание, тремор, стоматологические расстройства
Изменения лабораторных показателей
Часто	Повышение уровня АЛТ	Повышение уровня АЛТ
Нечасто	Повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение уровня АСТ

* Пациент, рандомизированный только в группе радиотерапии, и получавший комбинированную фазу лечения (Темодал® + радиотерапия).

Лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой токсичности у большинства цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8% пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени – у 14% пациентов.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Во время клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лечением, были желудочно-кишечные нарушения, в том числе тошнота (43%) и рвота (36%). Как правило, эти явления были I или II степени (0-5 случаев рвоты в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной антиэметической терапии. Частота тяжелой формы тошноты и рвоты составляла 4%.

В таблице 5 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой в течение терапии препаратом Темодал во время клинических и постмаркетинговых исследований.

Таблица 5

Класс систем органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Редко	Оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Нейтропения или лимфопения (степень III-IV), тромбоцитопения (степень III-IV)
	Нечасто	Панцитопения, анемия (степень III-IV), лейкопения
Со стороны метаболизма и обмена веществ	Очень часто	Анорексия
	Часто	Уменьшение массы тела
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Сонливость, головокружение, парестезия
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.	Часто	Одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Рвота, тошнота, запор
	Часто	Диарея, боль в животе, диспепсия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Сыпь, зуд, алопеция
	Очень редко	Мультиформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема.

 

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата	Очень часто	Усталость
	Часто	Лихорадка, астения, дрожание, недомогание, боль, искажение вкуса
	Очень редко	Аллергические реакции, включая анафилаксию и ангионевротический отек

Лабораторные характеристики.

Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно у 19% и 17% пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению приема темозоломида у 8% и 4% пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (как правило, первые несколько циклов с самым низким уровнем между 21 и 28 днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1-2 недель. Не наблюдалось каких-либо признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может повышать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличивать риск развития инфекции.

В исследованиях первого цикла лечения наблюдалась несколько более высокая частота развития IV степени нейтропении и тромбоцитопении у женщин, чем у мужчин.

Пол.

Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, в первом цикле терапии наблюдался самый высокий показатель – нейтропения IV степени (абсолютное количество нейтрофилов <0,5x109 / л) у 12% женщин и 5% мужчин; тромбоцитопения IV степени (<20 x 109 /л) у 9% женщин и 3% мужчин. По данным относительно 400 пациентов с рецидивирующей глиомой, в первом цикле терапии нейтропения IV степени возникала у 8% женщин и 4% мужчин, а тромбоцитопения IV степени – у 8% женщин и 3% мужчин. В ходе исследования с участием 288 пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой в первом цикле терапии нейтропения 4-й степени наблюдалась у 3% и 0% мужчин, а тромбоцитопения IV степени – у 1% женщин и 0% мужчин.

Дети.

Изучалось пероральное применение темозоломида детям (возрастом 3–18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомой при применении по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных мало, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям до 3 лет не установлена.

Постмаркетинговый опыт

Дополнительные побочные реакции были идентифицированы в ходе постмаркетингового применения препарата.

Таблица 6

Список реакций, о которых сообщалось при применении темозоломида в постмаркетинговый период

Инфекции и инвазии*
Нечасто	Инфекция цитомегаловируса, а также реактивация цитомегаловируса; реактивация инфекции гепатита В §
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Очень редко	Длительная панцитопения, апластическая анемия
Новообразования злокачественные, доброкачественные и неуточненные
Очень редко	Миелодиспластический синдром, вторичное злокачественное новообразование, включая миелоидную лейкемию

 

Со стороны эндокринной системы*
Нечасто	Несахарный диабет
Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения.
Очень редко	Интерстициальный пневмонит/пневмонит, фиброз легких, респираторная недостаточность
Со стороны гепатобилиарной системы*
Часто	Повышение уровня ферментов печени
Нечасто	Гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, поражение печени, печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень редко	Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона

• Включая случаи с летальным исходом.

* Частота определена по результатам соответствующих клинических исследований.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 капсуле в саше; по 5 (1 х 5) или 20 (1х 20) саше в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия.

Местонахождение производителя и его адрес места ведения деятельности

Индустриепарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, Антверпен, Б-2220, Бельгия.