Внешиний вид упаковки может отличаться от фото на сайте
Где купить ЗАРСИО® раствор д/ин. и инф., 30 млн од/0,5 мл в предвар. запол. шпр. №5
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЗАРСІО®
(ZARZIO®)
Склад:
діюча речовина: філграстим (рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор);
1 мл розчину містить 60 млн ОД (600 мкг) або 96 млн ОД (960 мкг) філграстиму;
пoпередньо заповнений шприц (шприц-доза) містить 30 млн ОД (300 мкг) або 48 млн ОД (480 мкг) філграстиму в 0,5 мл;
допоміжні речовини: кислота глутамінова, сорбіт (Е 420), полісорбат 80, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій або інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або злегка жовтуватий розчин.
Фармакотерапевтична група.
Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори. Філграстим.
Код АТХ L03А A02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Активною речовиною препарату є філграстим – рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Філграстим має таку саму біологічну активність, як і ендогенний людський Г-КСФ, і від останнього відрізняється лише тим, що являє собою неглікозильований білок з додатковим N-кінцевим залишком метіоніну. Філграстим, який одержують за технологією рекомбінантної ДНК, виділяють із клітин бактерії Esherichia coli, до складу генетичного апарату яких введено ген, що кодує білок Г-КСФ.
Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор – глікопротеїн – регулює створення функціонально активних нейтрофільних гранулоцитів та їх вихід у кров з кісткового мозку. Філграстим значно збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові вже протягом перших 24 годин після введення та одночасно призводить до деякого збільшення кількості моноцитів. Збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів при застосуванні препарату в діапазоні рекомендованих доз залежить від величини дози. Їх функціональні властивості нормальні або посилені, про що свідчать результати дослідження хемотаксису і фагоцитозу. Після закінчення лікування препаратом кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові знижується на 50 % протягом 1–2 днів і до нормального рівня – протягом 1–7 днів.
Застосування філграстиму значно зменшує частоту, тяжкість та тривалість нейтропенії у хворих після хіміотерапії цитостатиками або мієлоаблативної терапії з подальшою пересадкою кісткового мозку. Застосування філграстиму, як первинне, так і після хіміотерапії, активує клітини-попередники гемоцитів периферичної крові (КПГПК). Ці аутологічні КПГПК можна забирати у хворого і вводити йому після лікування цитостатиками у високих дозах або замість пересадки кісткового мозку або як доповнення до неї. Введення КПГПК прискорює відновлення кровотворення, зменшує небезпеку геморагічних ускладнень і потребу у переливанні тромбоцитарної маси. У дітей та дорослих з ТХН філграстим стабільно збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові та знижує частоту інфекційних ускладнень.
Фармакокінетика.
Як при внутрішньовенному, так і при підшкірному введенні препарату спостерігається позитивна лінійна залежність його концентрації у плазмі крові від дози. Після підшкірного введення рекомендованих доз препарату концентрація в сироватці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8–16 годин; об’єм розподілу в крові становить близько 150 мл/кг. Як після підшкірного, так і після внутрішньовенного введення елімінація препарату з організму відповідає кінетиці 1-го порядку. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму із сироватки крові становить близько 3,5 години, а швидкість кліренсу дорівнює приблизно 0,6 мл/хв на 1 кг. Безперервне введення шляхом інфузії протягом 28 днів хворим, які одужують після аутологічної пересадки кісткового мозку, не супроводжувалося ознаками кумуляції і збільшення періоду напіввиведення препарату.
Клінічні характеристики.
Показання.
Зменшення тривалості і тяжкості нейтропенії у пацієнтів, які отримують інтенсивну мієлосупресивну хіміотерапію цитотоксичними препаратами з приводу злоякісних новоутворень (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому), та зменшення тривалості нейтропенії у хворих, які отримують високодозову хіміотерапію цитотоксичними препаратами з наступною аутологічною або алогенною трансплантацією кісткового мозку.
Безпека та ефективність застосування філграстиму подібні у дорослих і дітей, які одержують хіміотерапію цитотоксичними засобами.
- Препарат показаний з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК).
- Довготривале застосування показане дітям і дорослим з тяжкою вродженою, циклічною або
ідіопатичною нейтропенією та нейтропенією з абсолютною кількістю нейтрофілів <0,5× 109/л з метою збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти інфекцій.
- Лікування стійкої нейтропенії (абсолютною кількістю нейтрофілів ≤1,0 × 109/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції для зниження ризику бактеріальних інфекцій, коли інші методи лікування нейтропенії недоречні.
Протипоказання.
- Підвищена чутливість до філграстиму, колонієстимулюючих факторів, Escherichia coli або до будь-яких допоміжних речовин.
- Тяжка спадкова нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями та аутоімунна нейтропенія.
- Термінальна стадія хронічної ниркової недостатності (ХНН).
- Хронічний мієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Безпека та ефективність введення препарату Зарсіо® в той же день, що і мієлосупресивних цитотоксичних хіміопрепаратів, не встановлені. Через чутливість мієлоїдних клітин, що швидко діляться, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії призначати препарат Зарсіо® в інтервалі 24 години до або після введення цих препаратів не рекомендується.
При одночасному призначенні препарату Зарсіо® і 5-фторурацилу тяжкість нейтропенії може посилитись. Взаємодія з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами невідома.
Оскільки літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливе посилення дії препарату Зарсіо® при комбінованому введенні, але таких досліджень не проводили.
З огляду на фармацевтичну несумісність, не можна змішувати препарат з 0,9 % розчином натрію хлориду.
Особливості застосування.
Препарат Зарсіо® містить сорбіт, тому пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю фруктози не слід застосовувати даний препарат.
Препарат Зарсіо® не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою вродженою нейтропенією, у яких розвинутий лейкоз, та хворим, які мають ознаки лейкемічної трансформації.
Реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції, що спостерігалися на початку або під час лікування, зафіксовані у пацієнтів, які приймали філграстим. Слід припинити прийом препарату Зарсіо® пацієнтам з клінічно значущими реакціями гіперчутливості.
Не слід застосовувати препарат Зарсіо® пацієнтам з підвищеною чутливістю до філграстиму або пегфілграстиму в анамнезі.
Як і при застосуванні всіх терапевтичних білків, існує імовірність розвитку імуногенності. Швидкість виникнення антитіл до філграстиму зазвичай низька. Зв’язуючі антитіла були виявлені, як і при застосуванні всіх біопрепаратів; однак наразі вони не асоціюються із нейтралізуючою дією.
Нейтропенія у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань
Оскільки відомо, що Колонієстимулюючі фактори гранулоцитів (Г-КСФ) сприяють росту мієлоїдних клітин in vitro, аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vivo.
Безпека та ефективність застосування препарату Зарсіо® хворим з мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях застосування препарату не показано. Особливої уваги потребує проведення диференціального діагнозу між бласт-трансформацією хронічного мієлолейкозу і гострим мієлолейкозом.
Оскільки дані щодо безпеки та ефективності препарату Зарсіо® для хворих із вторинним гострим мієлоцитарним лейкозом (ГМЛ) обмежені, препарат слід призначати з обережністю.
Безпека та ефективність введення філграстиму в de novo хворих ГМЛ у віці <55 років зі сприятливим цитогенетичним прогнозом [t(8;21), t(15;17), та inv(16)] не були встановлені.
Особливі застереження щодо хворих на злоякісні новоутворення
Після прийому філграстиму рідко спостерігалися випадки спленомегалії та розриву селезінки. Деякі випадки розриву селезінки були летальними. Пацієнтів, які приймають філграстим і скаржаться на біль у верхній лівій частині живота та/або у лівому плечі, слід перевірити на наявність збільшення розмірів селезінки або розриву селезінки.
Лейкоцитоз
Кількість лейкоцитів у крові досягає або перевищує 100 × 109/л менше ніж у 5 % хворих, які отримують добову дозу препарату більше 0,3 млн ОД/кг (3 мкг/кг) маси тіла. Немає відомостей щодо будь-яких побічних дій, безпосередньо зумовлених розвитком лейкоцитозу такого ступеня тяжкості. Однак, враховуючи можливий ризик, пов’язаний з тяжким лейкоцитозом, під час лікування препаратом Зарсіо® необхідно регулярно контролювати кількість лейкоцитів. Якщо кількість лейкоцитів перевищить 50 × 109/л після досягнення очікуваного рівня, слід негайно відмінити препарат. У випадку застосування препарату для мобілізації ПСКК його необхідно відмінити або зробити корекцію дози при збільшенні кількості лейкоцитів до >70 × 109/л.
Ризик, пов’язаний з підвищенням дози хіміотерапії.
Слід дотримуватись особливої обережності при лікуванні хворих зі злоякісними новоутвореннями, які отримують високі дози цитостатиків, оскільки в цих випадках результативність лікування не встановлена. Відомо, що підвищені дози хіміопрепаратів проявляли більш виражену токсичність, призводячи до розвитку серцево-судинних, легеневих, неврологічних і дерматологічних побічних реакцій.
Монотерапія препаратом Зарсіо® не запобігає розвитку тромбоцитопенії та анемії, зумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. У випадку застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад повні дози відповідно до призначених схем) ризик тяжкої тромбоцитопенії та анемії підвищується.
Рекомендується регулярно контролювати такі показники клінічного аналізу крові як гематокрит і кількість тромбоцитів. Слід дотримуватись особливої обережності при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних препаратів, які можуть спричинити тяжку тромбоцитопенію.
При застосуванні препарату Зарсіо® для мобілізації ПСКК було виявлено зменшення ступеня тяжкості і тривалості тромбоцитопенії, зумовленої мієлосупресивною або мієлоаблативною хіміотерапією.
Інші заходи безпеки.
Ефективність препарату для хворих зі значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Зарсіо® підвищує кількість нейтрофілів шляхом впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворих зі зниженою кількістю клітин-попередників (наприклад, у результаті інтенсивної променевої терапії, хіміотерапії або внаслідок інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами) кількість утворюваних нейтрофілів може бути знижена.
Іноді у хворих, які одержували високодозову хіміотерапію з наступною трансплантацією аутологічного кісткового мозку, відзначали судинні порушення, наприклад оклюзію вен і порушення водного обміну.
Існують дані щодо розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна» і летальних випадків у хворих, які отримують Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку.
Посилення гемопоезу у кістковому мозку у відповідь на терапію ростовими факторами асоціюється з появою минущих патологічних змін, що виявляються при остеосцинтиграфії. Це слід враховувати при тлумаченні діагностичних зображень кісток.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК)
Немає жодного рандомізованого порівняння двох рекомендованих методів мобілізації (філграстим окремо, або в поєднанні з мієлосупресивною хіміотерапією) в межах однієї популяції пацієнтів. Ступінь варіації між окремими пацієнтами та між лабораторними аналізами CD34+ клітин означає, що безпосереднє порівняння різних досліджень ускладнене. Тому важко рекомендувати оптимальний метод. Вибір методу мобілізації слід розглядати в зв'язку з загальними цілями лікування для окремого пацієнта.
Попереднє лікування цитотоксичними засобами
У хворих, яким раніше проводили інтенсивну мієлосупресивну терапію, на тлі застосування препарату Зарсіо® для мобілізації ПСКК може не відбуватися збільшення кількості ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (≥2,0 × 106 CD34+ клітин/кг) або підвищення швидкості відновлення тромбоцитів.
Деякі цитотоксичні засоби проявляють особливу токсичність відносно клітин-попередників гемопоезу та негативно впливають на їх мобілізацію. Тривале застосування препаратів мелфалан, карбоплатин або кармустин (BCNU) перед мобілізацією клітин-попередників може призвести до погіршення результатів. Однак одночасне застосування мелфалану, карбоплатину або BCNU з філграстимом ефективне при мобілізації ПСКК. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується провести мобілізацію стовбурових клітин на ранній стадії лікування хворого. Особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, активованих у таких хворих до застосування препаратів хіміотерапії у високих дозах. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв недостатні, слід розглянути застосування альтернативних методів лікування, які не потребують використання клітин-попередників.
Оцінка кількості мобілізованих периферичних стовбурових клітин крові
При проведенні оцінки кількості ПСКК, мобілізованих у хворих, які отримали терапію із застосуванням філграстиму, особливу увагу слід приділяти методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34+-клітин значно відрізняються залежно від застосованої методології визначення, отже, слід з обережністю ставитися до результатів визначення їх кількості, отриманих в інших лабораторіях.
Результати статистичного аналізу взаємозв’язку кількості введених CD34+-клітин та швидкості нормалізації кількості тромбоцитів після проведення хіміотерапії із застосуванням високих доз хіміопрепаратів свідчать про складну, але постійну залежність. Рекомендації стосовно необхідності забезпечення мінімального вмісту на рівні ≥ 2,0 × 106 CD34+ клітин/кг ґрунтуються на опублікованих даних про досвід адекватного відновлення гематологічних показників. При рівні, що перевищує мінімальний рекомендований, спостерігається швидша нормалізація, при рівні, меншому за рекомендований, – триваліша.
Особливі заходи безпеки для здорових донорів, які проходять мобілізацію ПСКК
Мобілізація ПСКК здорових донорів впливає на стан їхнього здоров’я і застосовується винятково для отримання алогенних стовбурових клітин для трансплантації.
Донори, яким проводять мобілізацію ПСКК для трансплантації, повинні відповідати стандартним вимогам за клінічними показниками та результатами лабораторних аналізів, що висуваються до донорів стовбурових клітин. Особливу увагу слід звертати на показники аналізів крові та наявність інфекційних захворювань. Безпека та ефективність введення філграстиму здоровим донорам віком до 16 та від 60 років не оцінювались.
Дуже часто спостерігалася тромбоцитопенія у пацієнтів, які приймали препарат Зарсіо®. Тому слід ретельно контролювати кількість тромбоцитів.
Транзиторна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <100 х 109/л) після введення філграстиму та лейкаферезу спостерігалася у 35% пацієнтів. Серед них два випадки зниження кількості тромбоцитів <50 х 109/л було повідомлено та віднесено до процедури лейкаферезу.
При необхідності проведення більш ніж однієї процедури лейкаферезу особливу увагу слід приділяти донорам, вміст тромбоцитів у яких до початку лейкаферезу становить < 100 × 109/л; як правило, проведення лейкаферезу не рекомендовано при вмісті тромбоцитів < 75 × 109/л.
Лейкаферез не слід проводити донорам, які потребують антикоагулянтної терапії або з порушеннями гемостазу.
Подальше введення філграстиму слід скасувати або зменшити його дозу у випадках зростання лейкоцитів до рівня, що перевищує 70 × 109/л.
Моніторинг стану донорів, які отримують Г-КСФ для мобілізації ПСКК, слід продовжувати до нормалізації гематологічних показників.
У здорових донорів після введення Г-КСФ спостерігалися тимчасові цитогенні зміни. Значення цих змін не визначене.
Визначення довготривалої безпеки препарату при введенні донорам триває. Ризик сприяння утворенню злоякісних клонів мієлоїдних клітин не виключений. Центрам аферезу рекомендовано проводити систематичні обстеження донорів стовбурових клітин у період щонайменше 10 років для забезпечення моніторингу показників довготривалої безпеки.
Частими є випадки безсимптомної спленомегалії. Випадки розриву селезінки у здорових донорів та пацієнтів внаслідок введення Г-КСФ спостерігалися дуже рідко. Зафіксовано кілька випадків летального розриву селезінки. Отже, необхідним є ретельний моніторинг розміру селезінки (клінічне та ультразвукове обстеження). Слід виключити діагноз розриву селезінки у донорів та/або пацієнтів, які скаржаться на біль у лівій верхній частині живота або у лівому плечі.
У період постмаркетингових досліджень надходили повідомлення про дуже рідкісні випадки побічних явищ з боку легенів (кровохаркання, легеневі кровотечі, інфільтрація легенів, задишка та киснева недостатність). У випадку підозри або підтвердження побічного явища з боку легенів подальше застосування філграстиму слід припинити та надати пацієнту відповідну медичну допомогу.
У здорових донорів зазвичай відмічалося диспное та інші побічні реакції з боку дихальної системи (кровохаркання, легенева кровотеча, інфільтрати в легенях та гіпоксія), які реєструвалися доволі рідко. У разі передбачуваних або підтверджених побічних ефектів, потрібно припинити лікування філграстимом та надати необхідну медичну допомогу.
Трансплантація алогенних ПСКК, мобілізованих введенням філграстиму
Дані свідчать про те, що імунологічній взаємодії алогенних ПСКК і реципієнта властивий більший ступінь ризику розвитку гострої та хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» порівняно з трансплантацією кісткового мозку.
Особливі заходи безпеки для пацієнтів з ТХН
Дослідження складу крові
Необхідним є ретельний моніторинг кількості тромбоцитів, особливо протягом перших тижнів терапії із застосуванням філграстиму. У випадках розвитку тромбоцитопенії у пацієнтів, тобто стійкого зниження вмісту тромбоцитів до рівня < 100000/мм3, подальшу терапію із застосуванням філграстиму слід тимчасово відмінити або зменшити його дозу.
Можливі й інші зміни формули крові, у тому числі анемія та тимчасове підвищення вмісту мієлоїдних клітин-попередників; необхідний ретельний моніторинг формули крові.
Трансформація у лейкоз або передлейкоз
Особлива обережність необхідна при діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії, щоб диференціювати її від інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід провести розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також визначити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.
Виникнення мієлодиспластичного синдрому (МДС) або лейкемії у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією, які брали участь у клінічних дослідженнях результатів застосування філграстиму, спостерігається рідко (приблизно у 3 % випадків). Вказані порушення спостерігалися лише у пацієнтів з уродженою нейтропенією. МДС та лейкемія є частими ускладненнями захворювання, їх зв’язок із терапією із застосуванням філграстиму є непевним. Приблизно у 12 % пацієнтів (без цитогенетичних порушень до початку терапії) за результатами наступних аналізів спостерігались відхилення, у тому числі моносемія 7. У випадках виникнення у пацієнта з тяжкою хронічною нейтропенією цитогенетичних порушень слід уважно зважити співвідношення користі та ризику подальшого застосування філграстиму. Подальше введення філграстиму пацієнтам у випадках розвитку МДС або лейкемії слід відмінити. Невідомо, чи підвищує довготривала терапія із застосуванням філграстиму у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією ризик цитогенетичних порушень, МДС або трансформації захворювання на лейкемію. Морфологічне та цитогенетичне обстеження кісткового мозку пацієнтів слід проводити регулярно, з інтервалом приблизно кожні 12 місяців.
Інші особливі запобіжні заходи
Слід виключити інші причини виникнення нейтропенії, наприклад вірусні інфекції.
Збільшення селезінки є безпосереднім наслідком введення філграстиму. У 31 % пацієнтів, які брали участь у дослідженні, спостерігалася спленомегалія, визначена за результатами пальпації. Збільшення об’єму, визначене за результатами радіографічного обстеження, відбувається на початку терапії із застосуванням філграстиму, без подальшого зростання. Зниження дози гальмує або зупиняє прогресування збільшення селезінки, 3 % пацієнтів була потрібна спленектомія. Обстеження для визначення розмірів селезінки слід проводити регулярно. Пальпація живота є достатнім методом для визначення аномального збільшення об’єму селезінки.
Гематурія/протеїнурія спостерігалась у невеликої кількості пацієнтів. Для своєчасного визначення цих явищ необхідне регулярне проведення аналізу сечі.
Показники безпеки та ефективності при застосуванні новонародженим та пацієнтам з аутоімунною нейтропенією не визначено.
ВІЛ-інфекція
Відмічалися часті випадки спленомегалії після застосування філграстиму. Тому пацієнтів, які застосовували філграстим та почали скаржитися на біль у лівій верхній частині живота та/або в плечі потрібно обстежити на рахунок збільшення або розриву селезінки.
Формула крові
Необхідний ретельний моніторинг значення абсолютної кількісті нейтрофілів (АНК), особливо у період перших тижнів терапії із застосуванням філграстиму. У деяких пацієнтів спостерігається дуже швидка реакція зі значним підвищенням кількості нейтрофілів у відповідь на першу дозу філграстиму. Рекомендується щоденне визначення АНК протягом перших 2-3 днів введення філграстиму. У подальшому, протягом перших 2 тижнів, визначення АНК рекомендовано проводити щонайменше 2 рази на тиждень, надалі – 1 раз на тиждень та через кожні 2 тижні в період проведення підтримуючої терапії. У період чергового введення філграстиму індивідуально визначеною дозою та дозою 30 млн ОД/добу (300 мкг/добу) можливі більші коливання значення АНК пацієнта. Для визначення мінімальних (найнижчих значень АНК) рекомендується отримувати зразки крові пацієнта для аналізу вмісту АНК безпосередньо перед плановим введенням філграстиму.
Ризик, зумовлений застосуванням лікарських препаратів мієлосупресивної дії підвищеними дозами
Введення філграстиму ізольовано не виключає можливості виникнення тромбоцитопенії та анемії, зумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок отримання хіміопрепаратів у більших дозах або застосування більшої кількості таких препаратів у комбінації з філграстимом ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії у пацієнта може зростати. Рекомендується регулярно контролювати показники формули крові.
Інфекційні та злоякісні захворювання, що спричиняють мієлосупресію
Розвиток нейтропенії може бути наслідком інфільтрації у кістковий мозок збудників опортуністичних інфекцій, таких як представники бактерій Mycobacterium avium, або враження його злоякісними новоутвореннями, наприклад лімфомою. У випадку наявності у пацієнта інфекційних захворювань або злоякісних новоутворень, що вражають кістковий мозок, для усунення нейтропенії, крім введення філграстиму, необхідно провести відповідну терапію для лікування захворювання. Вплив філграстиму на усунення нейтропенії, спричиненої інфекційними захворюваннями або злоякісними новоутвореннями, що вражають кістковий мозок, не визначався.
Інші застережні заходи.
Необхідно виключити такі причини транзиторної нейтропенії як вірусні інфекції. Збільшення селезінки є вірогідним ефектом, пов’язаним з лікуванням препаратом Зарсіо®. Під час клінічних досліджень у 31 % хворих при пальпації виявляли спленомегалію. При рентгенографії збільшення розмірів селезінки виявляється зразу після початку лікування філграстимом і має тенденцію до стабілізації. Було відзначено, що зменшення дози препарату Зарсіо® уповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки; у 3 % хворих може виникнути необхідність спленектомії. Необхідно регулярно контролювати розміри селезінки при клінічному огляді.
У невеликої кількості хворих спостерігалися гематурія/протеїнурія. Для виключення цих проявів слід регулярно проводити контроль загального аналізу сечі.
Безпека та ефективність застосування препарату новонародженим і хворим з аутоімунною нейтропенією не встановлені.
Зниження ризику бактеріальних інфекцій та лікування стійкої нейтропенії у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції
Кількість клітин крові
Необхідно ретельно контролювати абсолютну кількість нейтрофілів (АКН), особливо протягом перших тижнів терапії препаратом Зарсіо®. У деяких хворих може відзначатися дуже швидке і значне збільшення АКН при початковій дозі Зарсіо®. Протягом перших 2-3 діб застосування препарату рекомендується щодня визначати АКН. У подальшому АКН слід перевіряти мінімум 2 рази на тиждень протягом перших 2 тижнів і потім кожного тижня або через тиждень протягом усього курсу підтримуючої терапії. У разі перерви у застосуванні препарату Зарсіо® в дозі 30 млн ОД/добу (300 мкг/добу) у хворих під час лікування може спостерігатися значне коливання АКН. З метою визначення мінімального рівня АКН (надира) рекомендується проводити контроль загального аналізу крові перед кожним введенням препарату Зарсіо®.
Ризик, зумовлений застосуванням високих доз мієлосупресивних лікарських засобів.
Монотерапію препаратом Зарсіо® не застосовувати для запобігання розвитку тромбоцитопенії і анемії на тлі прийому мієлосупресивних препаратів. У випадку застосування більш високих доз або одночасно декількох мієлосупресивних лікарських засобів у поєднанні з терапією Зарсіо® ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії підвищується. Рекомендується регулярний контроль загального аналізу крові.
Розвиток мієлосупресії внаслідок інфекцій або пухлинних новоутворень
Нейтропенія може бути зумовлена ураженням кісткового мозку при опортуністичних інфекціях, спричинених збудниками Mycobacterium avium complex або злоякісними новоутвореннями, наприклад лімфомою. При виявленні інфільтративного ураження кісткового мозку запального походження або злоякісного новоутворення одночасно з застосуванням препарату Зарсіо® для лікування нейтропенії необхідно призначити відповідну терапію діагностованих захворювань. Ефективність застосування Зарсіо® при лікуванні нейтропенії, зумовленої ураженням кісткового мозку інфекційного генезу або пухлинними новоутвореннями, не встановлена.
Інші застережні заходи
Є дані щодо рідкісних випадків небажаного впливу на органи дихання, зокрема щодо розвитку інтерстиціальної пневмонії на тлі застосування Г-КСФ. Хворі, які нещодавно перенесли інфільтративне захворювання легенів або пневмонію, можуть мати високий ризик. Поява таких симптомів як кашель, підвищення температури тіла і задишка у поєднанні з виявленим інфільтративним ураженням легенів при рентгенологічному дослідженні та ознаками прогресуючої дихальної недостатності дають змогу припустити наявність респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД). У випадку виявлення РДСД застосування препарату Зарсіо® слід припинити і призначити відповідне лікування.
У хворих із супутньою кістковою патологією та остеопорозом при тривалому (більше 6 місяців) застосуванні препарату Зарсіо® рекомендується регулярно контролювати щільність кісткової тканини.
Пацієнти, які є носіями «серпоподібних клітин», та пацієнти з серпоподібноклітинною анемією
У хворих із серпоподібноклітинною анемією відзначаються випадки розвитку гострого гемолітичного кризу (збільшення кількості змінених клітин), іноді з летальним наслідком. Таким хворим необхідно з обережністю призначати препарат Зарсіо® і в ході терапії пильно контролювати відповідні клінічні і лабораторні показники, звертаючи особливу увагу на можливе збільшення селезінки та розвиток тромбозу кровоносних судин.
При рентгенографії кісткової тканини в динаміці виявлено підвищення гемопоетичної активності кісткового мозку у відповідь на терапію фактором росту. Ці дані слід враховувати при аналізі результатів рентгенографії кісток.
Повідомлялося про випадки синдрому підвищеної проникності капілярів після застосування Г-КСФ, який характеризується гіпотензією, гіпоальбумінемією, набряками та гемоконцентрацією. Пацієнти, у яких з’явилися ознаки синдрому підвищеної проникності капілярів, потребують ретельного нагляду, симптоматичної терапії, включаючи реанімаційні заходи.
Гломерулонефрит було зареєстровано у пацієнтів, які отримують філграстим. Як правило, гломерулонефрит минає після зниження дози або відміни філграстиму. Рекомендується періодично проводити аналіз сечі.
З метою поліпшення простежуваності Г-КСФ, назва лікарського засобу, що вводиться повинна бути чітко зазначена у файлі пацієнта.
Пацієнти з підвищеною чутливістю до латексу.
Захисний копачок містить похідне натурального каучукового латексу. Хоча у самому лікарському засобу не міститься натурального каучукового латексу. Безпечність застосування продукту у пацієнтів чутливих до латексу не проводилося.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Безпека філграстиму для вагітних не встановлена. Існують дані про проникнення філграстиму крізь плацентарний бар’єр. Даних про тератогенність філграстиму у ході досліджень на тваринах не було отримано. За результатами досліджень на тваринах виявлена репродуктивна токсичність. У тварин, які одержували філграстим, спостерігалася підвищена частота викиднів.
Препарат Зарсіо® не рекомендується застосовувати у період вагітності.
Невідомо, чи проникає філграстим та його метаболіти у грудне молоко людини, отже ризик для немовлят не можна виключити. Тому необхідно прийняти рішення стосовно припинення грудного вигодовування або застосування філграстиму з врахуванням користі грудного вигодовування для дитини і користі терапії для жінки.
У дослідженнях на тваринах встановлено, що філграстим не впливає на їх репродуктивну систему або фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дослідженнь стосовно впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось.
Спосіб застосування та дози.
Терапію препаратом Зарсіо® можна проводити у лікувальних закладах, де є необхідне діагностичне устаткування. Лікарі повинні мати досвід застосування лікарських засобів, що містять гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) та лікування хворих із гематологічними захворюваннями.
Процедури мобілізації та аферезу слід проводити при взаємодії з лікарями, які мають відповідний досвід і можливість необхідного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.
Нейтропенія у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань.
Рекомендована добова доза препарату становить 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла 1 раз на добу. Першу дозу препарату слід вводити не раніше ніж через 24 години після курсу цитотоксичної хіміотерапії. Препарат застосовувати, поки загальна кількість нейтрофілів у клінічному аналізі крові не перевищить очікуваний рівень і не досягне норми. Після хіміотерапії з приводу солідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу тривалість лікування до досягнення вказаних значень становить до 14 днів. Після індукційної і консолідаційної терапії гострого мієлоїдного лейкозу тривалість лікування може бути значно збільшена (до 38 днів) залежно від виду, дози та схеми застосованої цитотоксичної хіміотерапії.
У пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, минуще збільшення кількості нейтрофілів зазвичай спостерігається через 1-2 доби після початку лікування препаратом Зарсіо®. Але для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію поки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне норми. Не рекомендується передчасно відміняти лікування препаратом до переходу кількості нейтрофілів через очікуваний мінімум.
Спосіб введення
Препарат Зарсіо® застосовувати у вигляді підшкірних ін’єкцій або внутрішньовенних інфузій протягом 30 хвилин 1 раз на добу. У більшості випадків переважає підшкірний шлях введення. При внутрішньовенному введенні одноразової дози тривалість ефекту препарату може скорочуватися. Клінічна значущість цих даних щодо застосування багаторазових доз препарату не встановлена. Вибір способу введення залежить від особливостей конкретної клінічної ситуації і визначається для кожного хворого окремо.
Хворі, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку.
Рекомендована початкова доза препарату Зарсіо® – 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг) маси тіла на добу. Першу дозу слід вводити не раніше ніж через 24 години після проведення цитотоксичної хіміотерапії, і не пізніше ніж через 24 години після трансплантації кісткового мозку.
Після максимального зниження числа нейтрофілів (надира) добову дозу препарату Зарсіо® необхідно скоректувати залежно від зміни кількості нейтрофілів (див. таблицю).
Підбір дози препарату Зарсіо® у відповідь на досягнення надира.
Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН)
Коректування дози препарату Зарсіо®
АКН > 1 × 109/л протягом 3 діб поспіль
Зниження дози до 0,5 млн ОД/кг
(5 мкг/кг) маси тіла на добу
АКН > 1 × 109/л протягом наступних 3 діб поспіль
Відміна препарату
Якщо під час лікування АКН знижується до рівня < 1 × 109/л, дозу препарату Зарсіо® збільшувати відповідно до вищезазначеної схеми.
Спосіб введення
Препарат розчиняти у 20 мл 5 % розчину глюкози і застосовувати у вигляді нетривалої внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин або тривалої підшкірної або внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, які одержують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з подальшою аутологічною трансфузією ПСКК
Хворі, які отримують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з подальшою аутологічною трансплантацією ПСКК.
Для мобілізації ПСКК при застосуванні препарату Зарсіо® як монотерапії рекомендована доза становить 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг) маси тіла на добу протягом 5-7 діб поспіль у вигляді тривалої підшкірної інфузії протягом 24 годин. Проводити 1-2 сеанси лейкаферезу на 5-ту та 6-ту добу. У деяких випадках додатково проводити 1 сеанс лейкаферезу. Не слід міняти дозу препарату до завершального лейкаферезу.
Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії рекомендована доза препарату Зарсіо® становить 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла на добу щодня, починаючи з першого дня після завершення курсу хіміотерапії поки кількість нейтрофілів не перейде очікуваний мінімум і не досягне норми. Лейкаферез слід проводити протягом періоду зростання АКН з < 0,5 × 109/л до > 5 × 109/л. Хворим, які не отримували інтенсивної хіміотерапії, проводити 1 сеанс лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові сеанси лейкаферезу.
Мобілізація ПСКК у здорових донорів перед алогенною трансплантацією ПСКК.
Для мобілізації ПСКК перед алогенною трансплантацією ПСКК для здорових донорів рекомендована доза препарату Зарсіо® становить 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг) маси тіла на добу протягом 4-5 діб поспіль. Лейкаферез проводити з 5 доби у разі необхідності продовжувати до 6 доби з метою отримання 4 × 106 CD34+ клітин/кг маси тіла реципієнта.
Спосіб введення
Перед інфузією препарат розчиняти у 20 мл 5 % розчину глюкози.
Довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти та тривалості інфекційних ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою спадковою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією (ТХН)
Спадкова нейтропенія
Рекомендована початкова доза – 1,2 млн ОД/кг (12 мкг/кг) маси тіла на добу шляхом одноразової підшкірної ін’єкції або дрібними дозами.
Ідіопатична і періодична нейтропенія
Рекомендована початкова доза – 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла на добу одноразово або дрібними дозами.
Підбір дози
Препарат Зарсіо® вводити щоденно до досягнення і стабільного перевищення показника кількості нейтрофілів 1,5 × 109/л. Після досягнення терапевтичного ефекту визначати мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримання необхідної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1-2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або наполовину зменшити залежно від ефективності терапії. Надалі кожні 1-2 тижні проводити індивідуальну корекцію дози для стабілізації середньої кількості нейтрофілів у діапазоні від 1,5 × 109/л до 10 × 109/л. Хворим з тяжкими інфекціями можна застосувати схему з більш швидким збільшенням дози. Безпека застосування філграстиму при тривалому лікуванні хворих дозами Зарсіо®, вищими за 2,4 млн ОД (24 мкг/кг) на добу, не встановлена.
Зниження ризику бактеріальних інфекцій та лікування стійкої нейтропенії у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції
Відновлення кількості нейтрофілів
Рекомендована початкова доза препарату – 0,1 млн ОД/кг (1 мкг/кг) маси тіла на добу зі збільшенням дози до 0,4 млн ОД (4 мкг/кг) маси тіла на добу шляхом одноразової підшкірної ін’єкції до нормалізації кількості нейтрофілів (АКН > 2,0 × 109/л). Нормалізація кількості нейтрофілів зазвичай настає через 2 доби. У рідкісних випадках (< 1 % пацієнтів) для відновлення кількості нейтрофілів доза препарату може бути збільшена до 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг маси тіла на добу).
Підтримання нормальної кількості нейтрофілів
Після досягнення терапевтичного ефекту підтримуюча доза становить 300 мкг/добу 2-3 рази на тиждень за альтернативною схемою (через добу). Надалі може бути необхідна індивідуальна корекція дози і тривале застосування препарату для підтримання середньої кількості нейтрофілів > 2 × 109/л.
Особливі категорії хворих
Корекція дози не потрібна пацієнтам з тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, тому що ні фармакокінетичні та фармакодинамічні показники виявилися подібними до таких у здорових добровольців.
Особливих рекомендацій щодо застосування препарату Зарсіо® пацієнтам літнього віку немає.
Рекомендації перед застосуванням
Перед застосуванням препарату проводити візуальний контроль вмісту попередньо заповненого шприца. Розчин повинен бути прозорим, без частинок. Короткочасний вплив низьких температур не впливає негативно на стабільність препарату. Препарат не містить консервантів. Щоб уникнути мікробної контамінації, слід враховувати, що препарат Зарсіо® у попередньо заповненому шприці призначений тільки для одноразового застосування. При зберіганні та для амбулаторного використання, можна дістати засіб із холодильника та зберігати при кімнатній температурі (не вище 25 °C) одноразово протягом 72 годин. Після завершення цього часу не слід знову ставити в холодильник, а необхідно знищити.
Рекомендації щодо розведення препарату.
Препарат Зарсіо® можна вводити у розведеному вигляді в 5 % розчині глюкози. Розведення до концентрації менше 0,2 млн ОД/мл (2 мкг/мл) не рекомендується. При розведенні у концентрації 1,5 млн ОД/мл (15 мкг/мл) необхідно додатково ввести людський альбумін до досягнення концентрації 2 мг/мл. Наприклад, для досягнення об’єму розчину 20 мл і загальної дози препарату Зарсіо® 30 млн ОД (300 мкг/мл) необхідно додаткове введення розчину альбуміну в об’ємі 0,2 мл (20 % розчин).
При розведенні в розчині глюкози препарат поглинається склом та іншими матеріалами, що використовуються для інфузійного введення. Заборонено використовувати розчин хлориду натрію для розведення препарату.
Переважні ділянки тіла для підшкірного введення Зарсіо® показані на рисунку:
Діти.
При застосуванні в дитячій практиці хворим з ТХН і онкологічними захворюваннями профіль безпеки Зарсіо® не відрізнявся від таких у дорослих. Безпека та ефективність застосування препарату новонародженим не встановлені.
Рекомендації щодо дозування для хворих дитячого віку такі самі, як для дорослих, які отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію.
Передозування.
Симптоми передозування Зарсіо® невідомі. Через 1-2 дні після припинення лікування препаратом кількість циркулюючих нейтрофільних гранулоцитів зазвичай знижується на 50 %, а через 1-7 днів повертається до норми.
Побічні реакції.
Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100, < 1/10); нечасті (≥ 1/1000, < 1/100); поодинокі (≥ 1/10000, < 1/1000); рідкісні (< 1/10000).
Найчастішими побічними явищами на тлі терапії із застосуванням філграстиму є біль у кістках та м’язах від низького до середнього ступеня тяжкості (спостерігається у 10 % пацієнтів). Біль у кістках та м’язах, як правило, усувається при прийомі стандартних знеболювальних засобів.
При мобілізації ПСКК у здорових донорів найчастішою побічною реакцією був скелетно-м’язовий біль.
Лейкоцитоз спостерігався у донорів. Також після прийому філграстиму у донорів відзначалисья тромбоцитопенія та лейкаферез. Повідомлялося про збільшення селезінки та розрив селезінки. Деякі випадки розриву селезінки були летальними.
У пацієнтів із ТХН найчастішими побічними реакціями на тлі терапії із застосуванням філграстиму були біль у кістках, загальний скелетно-м’язовий біль та збільшення селезінки. Мієлодиспластичний синдром (МДС) або лейкоз спостерігались у пацієнтів із вродженою нейтропенією, які застосовували філграстим.
Синдром підвищеної проникності капілярів, який становить загрозу життю при відсутності негайного лікування, фіксувався нечасто (≥1/1000 до <1/100) у пацієнтів зі злоякісними пухлинами, які проходили курс хіміотерапії, та у здорових донорів, які проходили процедуру мобілізації периферичних стовбурових клітин крові після застосування гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів людини.
У клінічних дослідженнях у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією побічними реакціями, які були розцінені як такі, що пов’язані із застосуванням філграстиму, були тільки скелетно-м’язовий біль, біль у кістках та міалгія.
Алергічні реакції у пацієнтів спостерігалися при першому або наступних введеннях філграстиму, частіше при внутрішньовенному введенні препарату. У деяких випадках симптоми з’являлися знову при проведенні провокаційної проби, що свідчить про причинно-наслідковий зв’язок. У випадках серйозних алергічних реакцій у подальшому філграстим пацієнту застосовувати не слід.
Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.
Порушення з боку крові і лімфатичної системи
Нечасті: розрив селезінки, збільшення селезінки, кризи серпоподібних клітин.
З боку імунної системи
Часті: алергічні реакції, у тому числі анафілактичні реакції, висипання на шкірі, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, задишка та артеріальна гіпотензія.
Нечасті: реакції «трансплантат проти хазяїна»
З боку обміну речовин та харчування
Дуже часті: збільшення вмісту сечової кислоти в крові, збільшення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження апетиту.
Нечасті: псевдоподагра.
З боку нервової системи
Дуже часті: головний біль.
З боку судинної системи
Часті: артеріальна гіпотензія.
Нечасті: порушення судин, у тому числі захворювання, спричинені оклюзією вен, та порушення балансу рідини в організмі, синдром підвищеної проникності капілярів.
З боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже часті: висипання, алопеція.
Нечасті: синдром Світа, шкірний васкуліт.
З боку респіраторної системи, органів грудного та медіастинального відділів
Дуже часті: біль у ротоглотці, кашель, диспное.
Часті: кровохаркання.
Нечасті: гострий респіраторний дистрес-синдром, дихальна недостатність, набряк легень, інтерстиціальне захворювання легень, формування інфільтратів у легенях, легенева кровотеча.
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часті: діарея, блювання, запор, нудота.
З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин
Дуже часті: біль у м’язах та кістках.
Нечасті: загострення ревматоїдного артриту.
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Часті: дизурія.
Нечасті: патологічні зміни в аналізі сечі, гломерулонефрит.
Лабораторні показники
Дуже часті: підвищення концентрації в крові лужної фосфатази, лактатдегідрогенази (ЛДГ), гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), сечової кислоти (оборотне, дозозалежне, легкого або середнього ступеня тяжкості).
Загальні порушення та реакції у місці введення
Дуже часті: астенія, слабкість, запалення слизових оболонок, біль.
Часті: біль у грудях.
Введення філграстиму не підвищувало частоти побічних явищ, зумовлених цитотоксичною хіміотерапією. До побічних явищ, що спостерігалися з однаковою частотою у пацієнтів, які отримували філграстим/хіміотерапію, та пацієнтів, які отримували плацебо/хіміотерапію, належать нудота та блювання, алопеція, діарея, втомлюваність, анорексія, мукозити, головний біль, кашель, висипання на шкірі, біль у грудях, загальна слабкість, біль у горлі, запор та невизначений біль.
У пацієнтів, яким проводили хіміотерапію із введенням високих доз препаратів з подальшою трансплантацією аутологічного кісткового мозку, спостерігались порушення з боку судинної системи. Причинно-наслідкового зв’язку реакції із застосуванням філграстиму встановлено не було. Є повідомлення про окремі випадки синдрому Світа (гострий гарячковий непрофільний дерматоз) у пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Однак з урахуванням того, що більшість із цих пацієнтів страждали на лейкемію, захворювання, яке часто призводить до синдрому Світа, причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням філграстиму підтверджено не було.
Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з ТХН
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи
Дуже часті: анемія, спленомегалія в окремих випадках прогресуюча.
Часті: розрив селезінки, тромбоцитопенія.
Нечасті: порушення функцій селезінки, кризи серпоподібних клітин.
З боку нервової системи
Дуже часті: головний біль.
З боку респіраторної системи
Дуже часті: носові кровотечі.
З боку травного тракту
Часті: діарея.
З боку гепатобіліарної системи
Дуже часті: гепатомегалія.
З боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже часті: висипання.
Часті: шкірний васкуліт (при тривалому застосуванні), алопеція.
З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин
Дуже часті: скелетно-м'язевий біль, включаючи біль в кістках, біль у спині, артралгія, біль у м'язах, біль у кінцівках, кістково-м'язевий біль, скелетно-м'язевий біль в грудях, болі в шиї.
Часті: остеопороз.
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Часті: гематурія, гломерулонефрит.
Нечасті: протеїнурія.
Загальні порушення та порушення у місці введення
Часті: біль у місці введення.
Лабораторні показники
Дуже часті: підвищення концентрації в крові лужної фосфатази, ЛДГ, сечової кислоти, глюкози (тимчасове, середньої тяжкості).
Побічні реакції, що спостерігались у здорових донорів, яким проводили мобілізацію ПСКК
З боку імунної системи
Нечасті: алергічні реакції високого ступеня тяжкості: анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив’янка, висипання на шкірі.
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи
Дуже часті: лейкоцитоз (концентрація лейкоцитів >50 × 109/л), тромбоцитопенія (концентрація тромбоцитів <100 × 109/л; тимчасова).
Часті: спленомегалія (як правило, безсимптомна, спостерігається також і в пацієнтів з онкологічними захворюваннями).
Нечасті: порушення функції селезінки, розрив селезінки, кризи серпоподібних клітин.
З боку нервової системи
Дуже часті: головний біль.
З боку дихальної системи
Часті: задишка.
Нечасті: кровохаркання, легеневі кровотечі, легеневий інфільтрат, киснева недостатність.
З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин
Дуже часті: біль у м’язах та кістках (від низького до середнього ступеня тяжкості, тимчасовий).
Нечасті: загострення ревматоїдного артриту та симптомів артриту.
Лабораторні показники
Часті: підвищення концентрації в крові лужної фосфатази та лактатдегідрогенази (ЛДГ) (тимчасове, незначне).
Нечасті: підвищення концентрації в крові аспартатамінотрансферази (АСТ) та сечової кислоти (тимчасове, незначне).
З боку судинної системи
Нечасті: синдром капілярної втрати.
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Нечасті: гломерулонефрит.
У деяких випадках спостерігалися побічні явища з боку легенів, що призводило до дихальної недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД), подеколи летальних. Надходили повідомлення про дуже рідкісні випадки побічних явищ з боку легенів (кровохаркання, легеневі кровотечі, інфільтрація легенів, задишка та киснева недостатність) у здорових донорів.
Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з ВІЛ-інфекціями
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи
Часті: порушення функції селезінки, спленомегалія.
Нечасті: кризи серпоподібних клітин.
З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин
Дуже часті: біль у м’язах та кістках (від низького до середнього ступеня тяжкості).
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Рідкісні: гломерулонефрит.
В усіх випадках ступінь збільшення селезінки у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією був від низького до середнього за результатами лікарського обстеження, клінічний перебіг порушення мав доброякісний характер; у жодного з пацієнтів не було діагностовано гіперспленізм, жодному з пацієнтів не проведено спленектомію. Оскільки збільшення селезінки є частим ускладненням у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та спостерігається з різним ступенем тяжкості у більшості пацієнтів, які хворіють на СНІД, причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням філграстиму залишається нез’ясованим.
Імуногенність. Згідно з даними чотирьох клінічних досліджень з участю здорових добровольців та пацієнтів з онкологічними захворюваннями у жодного з них внаслідок введення препарату Зарсіо® не спостерігалося утворення анти-рГ-КСФ антитіл.
Опис окремих побічних реакцій
Реакції «трансплантат проти хазяїна» та летальні випадки спостерігалися серед пацієнтів, які застосовували Г-КСФ, після алогенної трансплантації кісткового мозку.
У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки синдрому капілярної втрати на тлі прийому гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів людини. Вони зазвичай відзначались у хворих з пізніми стадіями захворювання, сепсисом, у пацієнтів, які отримували багатокомпонентну хіміотерапію або проходили процедуру аферезу.
Діти з ТХН
Повідомлялося про випадки зменшення мінеральної щільності кісткової тканини та остеопорозу у дітей з тяжкою хронічною нейтропенією, які отримували тривале лікування філграстимом. Частота виникнення цього небажаного явища в рамках клінічних досліджень оцінювалась як поширена.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі 2-8 °С в оригінальній упаковці. Не заморожувати.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Після розведення розчин стабільний протягом 24 годин при температурі 2-8 °С. З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно.
Упаковка.
По 0,5 мл розчину в попередньо заповненому шприці з прозорого безбарвного скла, оснащеного поршнем з сірим гумовим ущільнювачем, ін’єкційною голкою, сірим гумовим захисним ковпачком, зовнішнім ковпачком з поліпропілену та захисним пристроєм для запобігання пошкодження голкою після застосування, в блістерній упаковці.
По 1 або 5 блістерних упаковок в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Випуск серії
Сандоз ГмбХ - Бізнес підрозділ технологічна розробка та виробництво біологічних лікарських засобів Шафтенау (БТДМ ДПС).
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Біохеміштрассе 10, 6336 Лангкампфен, Австрія.
для медичного застосування лікарського засобу
ЗАРСІО®
(ZARZIO®)
Склад:
діюча речовина: філграстим (рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор);
1 мл розчину містить 60 млн ОД (600 мкг) або 96 млн ОД (960 мкг) філграстиму;
пoпередньо заповнений шприц (шприц-доза) містить 30 млн ОД (300 мкг) або 48 млн ОД (480 мкг) філграстиму в 0,5 мл;
допоміжні речовини: кислота глутамінова, сорбіт (Е 420), полісорбат 80, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій або інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або злегка жовтуватий розчин.
Фармакотерапевтична група.
Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори. Філграстим.
Код АТХ L03А A02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Активною речовиною препарату є філграстим – рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Філграстим має таку саму біологічну активність, як і ендогенний людський Г-КСФ, і від останнього відрізняється лише тим, що являє собою неглікозильований білок з додатковим N-кінцевим залишком метіоніну. Філграстим, який одержують за технологією рекомбінантної ДНК, виділяють із клітин бактерії Esherichia coli, до складу генетичного апарату яких введено ген, що кодує білок Г-КСФ.
Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор – глікопротеїн – регулює створення функціонально активних нейтрофільних гранулоцитів та їх вихід у кров з кісткового мозку. Філграстим значно збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові вже протягом перших 24 годин після введення та одночасно призводить до деякого збільшення кількості моноцитів. Збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів при застосуванні препарату в діапазоні рекомендованих доз залежить від величини дози. Їх функціональні властивості нормальні або посилені, про що свідчать результати дослідження хемотаксису і фагоцитозу. Після закінчення лікування препаратом кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові знижується на 50 % протягом 1–2 днів і до нормального рівня – протягом 1–7 днів.
Застосування філграстиму значно зменшує частоту, тяжкість та тривалість нейтропенії у хворих після хіміотерапії цитостатиками або мієлоаблативної терапії з подальшою пересадкою кісткового мозку. Застосування філграстиму, як первинне, так і після хіміотерапії, активує клітини-попередники гемоцитів периферичної крові (КПГПК). Ці аутологічні КПГПК можна забирати у хворого і вводити йому після лікування цитостатиками у високих дозах або замість пересадки кісткового мозку або як доповнення до неї. Введення КПГПК прискорює відновлення кровотворення, зменшує небезпеку геморагічних ускладнень і потребу у переливанні тромбоцитарної маси. У дітей та дорослих з ТХН філграстим стабільно збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові та знижує частоту інфекційних ускладнень.
Фармакокінетика.
Як при внутрішньовенному, так і при підшкірному введенні препарату спостерігається позитивна лінійна залежність його концентрації у плазмі крові від дози. Після підшкірного введення рекомендованих доз препарату концентрація в сироватці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8–16 годин; об’єм розподілу в крові становить близько 150 мл/кг. Як після підшкірного, так і після внутрішньовенного введення елімінація препарату з організму відповідає кінетиці 1-го порядку. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму із сироватки крові становить близько 3,5 години, а швидкість кліренсу дорівнює приблизно 0,6 мл/хв на 1 кг. Безперервне введення шляхом інфузії протягом 28 днів хворим, які одужують після аутологічної пересадки кісткового мозку, не супроводжувалося ознаками кумуляції і збільшення періоду напіввиведення препарату.
Клінічні характеристики.
Показання.
Зменшення тривалості і тяжкості нейтропенії у пацієнтів, які отримують інтенсивну мієлосупресивну хіміотерапію цитотоксичними препаратами з приводу злоякісних новоутворень (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому), та зменшення тривалості нейтропенії у хворих, які отримують високодозову хіміотерапію цитотоксичними препаратами з наступною аутологічною або алогенною трансплантацією кісткового мозку.
Безпека та ефективність застосування філграстиму подібні у дорослих і дітей, які одержують хіміотерапію цитотоксичними засобами.
- Препарат показаний з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК).
- Довготривале застосування показане дітям і дорослим з тяжкою вродженою, циклічною або
ідіопатичною нейтропенією та нейтропенією з абсолютною кількістю нейтрофілів <0,5× 109/л з метою збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти інфекцій.
- Лікування стійкої нейтропенії (абсолютною кількістю нейтрофілів ≤1,0 × 109/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції для зниження ризику бактеріальних інфекцій, коли інші методи лікування нейтропенії недоречні.
Протипоказання.
- Підвищена чутливість до філграстиму, колонієстимулюючих факторів, Escherichia coli або до будь-яких допоміжних речовин.
- Тяжка спадкова нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями та аутоімунна нейтропенія.
- Термінальна стадія хронічної ниркової недостатності (ХНН).
- Хронічний мієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Безпека та ефективність введення препарату Зарсіо® в той же день, що і мієлосупресивних цитотоксичних хіміопрепаратів, не встановлені. Через чутливість мієлоїдних клітин, що швидко діляться, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії призначати препарат Зарсіо® в інтервалі 24 години до або після введення цих препаратів не рекомендується.
При одночасному призначенні препарату Зарсіо® і 5-фторурацилу тяжкість нейтропенії може посилитись. Взаємодія з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами невідома.
Оскільки літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливе посилення дії препарату Зарсіо® при комбінованому введенні, але таких досліджень не проводили.
З огляду на фармацевтичну несумісність, не можна змішувати препарат з 0,9 % розчином натрію хлориду.
Особливості застосування.
Препарат Зарсіо® містить сорбіт, тому пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю фруктози не слід застосовувати даний препарат.
Препарат Зарсіо® не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою вродженою нейтропенією, у яких розвинутий лейкоз, та хворим, які мають ознаки лейкемічної трансформації.
Реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції, що спостерігалися на початку або під час лікування, зафіксовані у пацієнтів, які приймали філграстим. Слід припинити прийом препарату Зарсіо® пацієнтам з клінічно значущими реакціями гіперчутливості.
Не слід застосовувати препарат Зарсіо® пацієнтам з підвищеною чутливістю до філграстиму або пегфілграстиму в анамнезі.
Як і при застосуванні всіх терапевтичних білків, існує імовірність розвитку імуногенності. Швидкість виникнення антитіл до філграстиму зазвичай низька. Зв’язуючі антитіла були виявлені, як і при застосуванні всіх біопрепаратів; однак наразі вони не асоціюються із нейтралізуючою дією.
Нейтропенія у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань
Оскільки відомо, що Колонієстимулюючі фактори гранулоцитів (Г-КСФ) сприяють росту мієлоїдних клітин in vitro, аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vivo.
Безпека та ефективність застосування препарату Зарсіо® хворим з мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях застосування препарату не показано. Особливої уваги потребує проведення диференціального діагнозу між бласт-трансформацією хронічного мієлолейкозу і гострим мієлолейкозом.
Оскільки дані щодо безпеки та ефективності препарату Зарсіо® для хворих із вторинним гострим мієлоцитарним лейкозом (ГМЛ) обмежені, препарат слід призначати з обережністю.
Безпека та ефективність введення філграстиму в de novo хворих ГМЛ у віці <55 років зі сприятливим цитогенетичним прогнозом [t(8;21), t(15;17), та inv(16)] не були встановлені.
Особливі застереження щодо хворих на злоякісні новоутворення
Після прийому філграстиму рідко спостерігалися випадки спленомегалії та розриву селезінки. Деякі випадки розриву селезінки були летальними. Пацієнтів, які приймають філграстим і скаржаться на біль у верхній лівій частині живота та/або у лівому плечі, слід перевірити на наявність збільшення розмірів селезінки або розриву селезінки.
Лейкоцитоз
Кількість лейкоцитів у крові досягає або перевищує 100 × 109/л менше ніж у 5 % хворих, які отримують добову дозу препарату більше 0,3 млн ОД/кг (3 мкг/кг) маси тіла. Немає відомостей щодо будь-яких побічних дій, безпосередньо зумовлених розвитком лейкоцитозу такого ступеня тяжкості. Однак, враховуючи можливий ризик, пов’язаний з тяжким лейкоцитозом, під час лікування препаратом Зарсіо® необхідно регулярно контролювати кількість лейкоцитів. Якщо кількість лейкоцитів перевищить 50 × 109/л після досягнення очікуваного рівня, слід негайно відмінити препарат. У випадку застосування препарату для мобілізації ПСКК його необхідно відмінити або зробити корекцію дози при збільшенні кількості лейкоцитів до >70 × 109/л.
Ризик, пов’язаний з підвищенням дози хіміотерапії.
Слід дотримуватись особливої обережності при лікуванні хворих зі злоякісними новоутвореннями, які отримують високі дози цитостатиків, оскільки в цих випадках результативність лікування не встановлена. Відомо, що підвищені дози хіміопрепаратів проявляли більш виражену токсичність, призводячи до розвитку серцево-судинних, легеневих, неврологічних і дерматологічних побічних реакцій.
Монотерапія препаратом Зарсіо® не запобігає розвитку тромбоцитопенії та анемії, зумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. У випадку застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад повні дози відповідно до призначених схем) ризик тяжкої тромбоцитопенії та анемії підвищується.
Рекомендується регулярно контролювати такі показники клінічного аналізу крові як гематокрит і кількість тромбоцитів. Слід дотримуватись особливої обережності при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних препаратів, які можуть спричинити тяжку тромбоцитопенію.
При застосуванні препарату Зарсіо® для мобілізації ПСКК було виявлено зменшення ступеня тяжкості і тривалості тромбоцитопенії, зумовленої мієлосупресивною або мієлоаблативною хіміотерапією.
Інші заходи безпеки.
Ефективність препарату для хворих зі значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Зарсіо® підвищує кількість нейтрофілів шляхом впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворих зі зниженою кількістю клітин-попередників (наприклад, у результаті інтенсивної променевої терапії, хіміотерапії або внаслідок інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами) кількість утворюваних нейтрофілів може бути знижена.
Іноді у хворих, які одержували високодозову хіміотерапію з наступною трансплантацією аутологічного кісткового мозку, відзначали судинні порушення, наприклад оклюзію вен і порушення водного обміну.
Існують дані щодо розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна» і летальних випадків у хворих, які отримують Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку.
Посилення гемопоезу у кістковому мозку у відповідь на терапію ростовими факторами асоціюється з появою минущих патологічних змін, що виявляються при остеосцинтиграфії. Це слід враховувати при тлумаченні діагностичних зображень кісток.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК)
Немає жодного рандомізованого порівняння двох рекомендованих методів мобілізації (філграстим окремо, або в поєднанні з мієлосупресивною хіміотерапією) в межах однієї популяції пацієнтів. Ступінь варіації між окремими пацієнтами та між лабораторними аналізами CD34+ клітин означає, що безпосереднє порівняння різних досліджень ускладнене. Тому важко рекомендувати оптимальний метод. Вибір методу мобілізації слід розглядати в зв'язку з загальними цілями лікування для окремого пацієнта.
Попереднє лікування цитотоксичними засобами
У хворих, яким раніше проводили інтенсивну мієлосупресивну терапію, на тлі застосування препарату Зарсіо® для мобілізації ПСКК може не відбуватися збільшення кількості ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (≥2,0 × 106 CD34+ клітин/кг) або підвищення швидкості відновлення тромбоцитів.
Деякі цитотоксичні засоби проявляють особливу токсичність відносно клітин-попередників гемопоезу та негативно впливають на їх мобілізацію. Тривале застосування препаратів мелфалан, карбоплатин або кармустин (BCNU) перед мобілізацією клітин-попередників може призвести до погіршення результатів. Однак одночасне застосування мелфалану, карбоплатину або BCNU з філграстимом ефективне при мобілізації ПСКК. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується провести мобілізацію стовбурових клітин на ранній стадії лікування хворого. Особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, активованих у таких хворих до застосування препаратів хіміотерапії у високих дозах. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв недостатні, слід розглянути застосування альтернативних методів лікування, які не потребують використання клітин-попередників.
Оцінка кількості мобілізованих периферичних стовбурових клітин крові
При проведенні оцінки кількості ПСКК, мобілізованих у хворих, які отримали терапію із застосуванням філграстиму, особливу увагу слід приділяти методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34+-клітин значно відрізняються залежно від застосованої методології визначення, отже, слід з обережністю ставитися до результатів визначення їх кількості, отриманих в інших лабораторіях.
Результати статистичного аналізу взаємозв’язку кількості введених CD34+-клітин та швидкості нормалізації кількості тромбоцитів після проведення хіміотерапії із застосуванням високих доз хіміопрепаратів свідчать про складну, але постійну залежність. Рекомендації стосовно необхідності забезпечення мінімального вмісту на рівні ≥ 2,0 × 106 CD34+ клітин/кг ґрунтуються на опублікованих даних про досвід адекватного відновлення гематологічних показників. При рівні, що перевищує мінімальний рекомендований, спостерігається швидша нормалізація, при рівні, меншому за рекомендований, – триваліша.
Особливі заходи безпеки для здорових донорів, які проходять мобілізацію ПСКК
Мобілізація ПСКК здорових донорів впливає на стан їхнього здоров’я і застосовується винятково для отримання алогенних стовбурових клітин для трансплантації.
Донори, яким проводять мобілізацію ПСКК для трансплантації, повинні відповідати стандартним вимогам за клінічними показниками та результатами лабораторних аналізів, що висуваються до донорів стовбурових клітин. Особливу увагу слід звертати на показники аналізів крові та наявність інфекційних захворювань. Безпека та ефективність введення філграстиму здоровим донорам віком до 16 та від 60 років не оцінювались.
Дуже часто спостерігалася тромбоцитопенія у пацієнтів, які приймали препарат Зарсіо®. Тому слід ретельно контролювати кількість тромбоцитів.
Транзиторна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <100 х 109/л) після введення філграстиму та лейкаферезу спостерігалася у 35% пацієнтів. Серед них два випадки зниження кількості тромбоцитів <50 х 109/л було повідомлено та віднесено до процедури лейкаферезу.
При необхідності проведення більш ніж однієї процедури лейкаферезу особливу увагу слід приділяти донорам, вміст тромбоцитів у яких до початку лейкаферезу становить < 100 × 109/л; як правило, проведення лейкаферезу не рекомендовано при вмісті тромбоцитів < 75 × 109/л.
Лейкаферез не слід проводити донорам, які потребують антикоагулянтної терапії або з порушеннями гемостазу.
Подальше введення філграстиму слід скасувати або зменшити його дозу у випадках зростання лейкоцитів до рівня, що перевищує 70 × 109/л.
Моніторинг стану донорів, які отримують Г-КСФ для мобілізації ПСКК, слід продовжувати до нормалізації гематологічних показників.
У здорових донорів після введення Г-КСФ спостерігалися тимчасові цитогенні зміни. Значення цих змін не визначене.
Визначення довготривалої безпеки препарату при введенні донорам триває. Ризик сприяння утворенню злоякісних клонів мієлоїдних клітин не виключений. Центрам аферезу рекомендовано проводити систематичні обстеження донорів стовбурових клітин у період щонайменше 10 років для забезпечення моніторингу показників довготривалої безпеки.
Частими є випадки безсимптомної спленомегалії. Випадки розриву селезінки у здорових донорів та пацієнтів внаслідок введення Г-КСФ спостерігалися дуже рідко. Зафіксовано кілька випадків летального розриву селезінки. Отже, необхідним є ретельний моніторинг розміру селезінки (клінічне та ультразвукове обстеження). Слід виключити діагноз розриву селезінки у донорів та/або пацієнтів, які скаржаться на біль у лівій верхній частині живота або у лівому плечі.
У період постмаркетингових досліджень надходили повідомлення про дуже рідкісні випадки побічних явищ з боку легенів (кровохаркання, легеневі кровотечі, інфільтрація легенів, задишка та киснева недостатність). У випадку підозри або підтвердження побічного явища з боку легенів подальше застосування філграстиму слід припинити та надати пацієнту відповідну медичну допомогу.
У здорових донорів зазвичай відмічалося диспное та інші побічні реакції з боку дихальної системи (кровохаркання, легенева кровотеча, інфільтрати в легенях та гіпоксія), які реєструвалися доволі рідко. У разі передбачуваних або підтверджених побічних ефектів, потрібно припинити лікування філграстимом та надати необхідну медичну допомогу.
Трансплантація алогенних ПСКК, мобілізованих введенням філграстиму
Дані свідчать про те, що імунологічній взаємодії алогенних ПСКК і реципієнта властивий більший ступінь ризику розвитку гострої та хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» порівняно з трансплантацією кісткового мозку.
Особливі заходи безпеки для пацієнтів з ТХН
Дослідження складу крові
Необхідним є ретельний моніторинг кількості тромбоцитів, особливо протягом перших тижнів терапії із застосуванням філграстиму. У випадках розвитку тромбоцитопенії у пацієнтів, тобто стійкого зниження вмісту тромбоцитів до рівня < 100000/мм3, подальшу терапію із застосуванням філграстиму слід тимчасово відмінити або зменшити його дозу.
Можливі й інші зміни формули крові, у тому числі анемія та тимчасове підвищення вмісту мієлоїдних клітин-попередників; необхідний ретельний моніторинг формули крові.
Трансформація у лейкоз або передлейкоз
Особлива обережність необхідна при діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії, щоб диференціювати її від інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід провести розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також визначити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.
Виникнення мієлодиспластичного синдрому (МДС) або лейкемії у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією, які брали участь у клінічних дослідженнях результатів застосування філграстиму, спостерігається рідко (приблизно у 3 % випадків). Вказані порушення спостерігалися лише у пацієнтів з уродженою нейтропенією. МДС та лейкемія є частими ускладненнями захворювання, їх зв’язок із терапією із застосуванням філграстиму є непевним. Приблизно у 12 % пацієнтів (без цитогенетичних порушень до початку терапії) за результатами наступних аналізів спостерігались відхилення, у тому числі моносемія 7. У випадках виникнення у пацієнта з тяжкою хронічною нейтропенією цитогенетичних порушень слід уважно зважити співвідношення користі та ризику подальшого застосування філграстиму. Подальше введення філграстиму пацієнтам у випадках розвитку МДС або лейкемії слід відмінити. Невідомо, чи підвищує довготривала терапія із застосуванням філграстиму у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією ризик цитогенетичних порушень, МДС або трансформації захворювання на лейкемію. Морфологічне та цитогенетичне обстеження кісткового мозку пацієнтів слід проводити регулярно, з інтервалом приблизно кожні 12 місяців.
Інші особливі запобіжні заходи
Слід виключити інші причини виникнення нейтропенії, наприклад вірусні інфекції.
Збільшення селезінки є безпосереднім наслідком введення філграстиму. У 31 % пацієнтів, які брали участь у дослідженні, спостерігалася спленомегалія, визначена за результатами пальпації. Збільшення об’єму, визначене за результатами радіографічного обстеження, відбувається на початку терапії із застосуванням філграстиму, без подальшого зростання. Зниження дози гальмує або зупиняє прогресування збільшення селезінки, 3 % пацієнтів була потрібна спленектомія. Обстеження для визначення розмірів селезінки слід проводити регулярно. Пальпація живота є достатнім методом для визначення аномального збільшення об’єму селезінки.
Гематурія/протеїнурія спостерігалась у невеликої кількості пацієнтів. Для своєчасного визначення цих явищ необхідне регулярне проведення аналізу сечі.
Показники безпеки та ефективності при застосуванні новонародженим та пацієнтам з аутоімунною нейтропенією не визначено.
ВІЛ-інфекція
Відмічалися часті випадки спленомегалії після застосування філграстиму. Тому пацієнтів, які застосовували філграстим та почали скаржитися на біль у лівій верхній частині живота та/або в плечі потрібно обстежити на рахунок збільшення або розриву селезінки.
Формула крові
Необхідний ретельний моніторинг значення абсолютної кількісті нейтрофілів (АНК), особливо у період перших тижнів терапії із застосуванням філграстиму. У деяких пацієнтів спостерігається дуже швидка реакція зі значним підвищенням кількості нейтрофілів у відповідь на першу дозу філграстиму. Рекомендується щоденне визначення АНК протягом перших 2-3 днів введення філграстиму. У подальшому, протягом перших 2 тижнів, визначення АНК рекомендовано проводити щонайменше 2 рази на тиждень, надалі – 1 раз на тиждень та через кожні 2 тижні в період проведення підтримуючої терапії. У період чергового введення філграстиму індивідуально визначеною дозою та дозою 30 млн ОД/добу (300 мкг/добу) можливі більші коливання значення АНК пацієнта. Для визначення мінімальних (найнижчих значень АНК) рекомендується отримувати зразки крові пацієнта для аналізу вмісту АНК безпосередньо перед плановим введенням філграстиму.
Ризик, зумовлений застосуванням лікарських препаратів мієлосупресивної дії підвищеними дозами
Введення філграстиму ізольовано не виключає можливості виникнення тромбоцитопенії та анемії, зумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок отримання хіміопрепаратів у більших дозах або застосування більшої кількості таких препаратів у комбінації з філграстимом ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії у пацієнта може зростати. Рекомендується регулярно контролювати показники формули крові.
Інфекційні та злоякісні захворювання, що спричиняють мієлосупресію
Розвиток нейтропенії може бути наслідком інфільтрації у кістковий мозок збудників опортуністичних інфекцій, таких як представники бактерій Mycobacterium avium, або враження його злоякісними новоутвореннями, наприклад лімфомою. У випадку наявності у пацієнта інфекційних захворювань або злоякісних новоутворень, що вражають кістковий мозок, для усунення нейтропенії, крім введення філграстиму, необхідно провести відповідну терапію для лікування захворювання. Вплив філграстиму на усунення нейтропенії, спричиненої інфекційними захворюваннями або злоякісними новоутвореннями, що вражають кістковий мозок, не визначався.
Інші застережні заходи.
Необхідно виключити такі причини транзиторної нейтропенії як вірусні інфекції. Збільшення селезінки є вірогідним ефектом, пов’язаним з лікуванням препаратом Зарсіо®. Під час клінічних досліджень у 31 % хворих при пальпації виявляли спленомегалію. При рентгенографії збільшення розмірів селезінки виявляється зразу після початку лікування філграстимом і має тенденцію до стабілізації. Було відзначено, що зменшення дози препарату Зарсіо® уповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки; у 3 % хворих може виникнути необхідність спленектомії. Необхідно регулярно контролювати розміри селезінки при клінічному огляді.
У невеликої кількості хворих спостерігалися гематурія/протеїнурія. Для виключення цих проявів слід регулярно проводити контроль загального аналізу сечі.
Безпека та ефективність застосування препарату новонародженим і хворим з аутоімунною нейтропенією не встановлені.
Зниження ризику бактеріальних інфекцій та лікування стійкої нейтропенії у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції
Кількість клітин крові
Необхідно ретельно контролювати абсолютну кількість нейтрофілів (АКН), особливо протягом перших тижнів терапії препаратом Зарсіо®. У деяких хворих може відзначатися дуже швидке і значне збільшення АКН при початковій дозі Зарсіо®. Протягом перших 2-3 діб застосування препарату рекомендується щодня визначати АКН. У подальшому АКН слід перевіряти мінімум 2 рази на тиждень протягом перших 2 тижнів і потім кожного тижня або через тиждень протягом усього курсу підтримуючої терапії. У разі перерви у застосуванні препарату Зарсіо® в дозі 30 млн ОД/добу (300 мкг/добу) у хворих під час лікування може спостерігатися значне коливання АКН. З метою визначення мінімального рівня АКН (надира) рекомендується проводити контроль загального аналізу крові перед кожним введенням препарату Зарсіо®.
Ризик, зумовлений застосуванням високих доз мієлосупресивних лікарських засобів.
Монотерапію препаратом Зарсіо® не застосовувати для запобігання розвитку тромбоцитопенії і анемії на тлі прийому мієлосупресивних препаратів. У випадку застосування більш високих доз або одночасно декількох мієлосупресивних лікарських засобів у поєднанні з терапією Зарсіо® ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії підвищується. Рекомендується регулярний контроль загального аналізу крові.
Розвиток мієлосупресії внаслідок інфекцій або пухлинних новоутворень
Нейтропенія може бути зумовлена ураженням кісткового мозку при опортуністичних інфекціях, спричинених збудниками Mycobacterium avium complex або злоякісними новоутвореннями, наприклад лімфомою. При виявленні інфільтративного ураження кісткового мозку запального походження або злоякісного новоутворення одночасно з застосуванням препарату Зарсіо® для лікування нейтропенії необхідно призначити відповідну терапію діагностованих захворювань. Ефективність застосування Зарсіо® при лікуванні нейтропенії, зумовленої ураженням кісткового мозку інфекційного генезу або пухлинними новоутвореннями, не встановлена.
Інші застережні заходи
Є дані щодо рідкісних випадків небажаного впливу на органи дихання, зокрема щодо розвитку інтерстиціальної пневмонії на тлі застосування Г-КСФ. Хворі, які нещодавно перенесли інфільтративне захворювання легенів або пневмонію, можуть мати високий ризик. Поява таких симптомів як кашель, підвищення температури тіла і задишка у поєднанні з виявленим інфільтративним ураженням легенів при рентгенологічному дослідженні та ознаками прогресуючої дихальної недостатності дають змогу припустити наявність респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД). У випадку виявлення РДСД застосування препарату Зарсіо® слід припинити і призначити відповідне лікування.
У хворих із супутньою кістковою патологією та остеопорозом при тривалому (більше 6 місяців) застосуванні препарату Зарсіо® рекомендується регулярно контролювати щільність кісткової тканини.
Пацієнти, які є носіями «серпоподібних клітин», та пацієнти з серпоподібноклітинною анемією
У хворих із серпоподібноклітинною анемією відзначаються випадки розвитку гострого гемолітичного кризу (збільшення кількості змінених клітин), іноді з летальним наслідком. Таким хворим необхідно з обережністю призначати препарат Зарсіо® і в ході терапії пильно контролювати відповідні клінічні і лабораторні показники, звертаючи особливу увагу на можливе збільшення селезінки та розвиток тромбозу кровоносних судин.
При рентгенографії кісткової тканини в динаміці виявлено підвищення гемопоетичної активності кісткового мозку у відповідь на терапію фактором росту. Ці дані слід враховувати при аналізі результатів рентгенографії кісток.
Повідомлялося про випадки синдрому підвищеної проникності капілярів після застосування Г-КСФ, який характеризується гіпотензією, гіпоальбумінемією, набряками та гемоконцентрацією. Пацієнти, у яких з’явилися ознаки синдрому підвищеної проникності капілярів, потребують ретельного нагляду, симптоматичної терапії, включаючи реанімаційні заходи.
Гломерулонефрит було зареєстровано у пацієнтів, які отримують філграстим. Як правило, гломерулонефрит минає після зниження дози або відміни філграстиму. Рекомендується періодично проводити аналіз сечі.
З метою поліпшення простежуваності Г-КСФ, назва лікарського засобу, що вводиться повинна бути чітко зазначена у файлі пацієнта.
Пацієнти з підвищеною чутливістю до латексу.
Захисний копачок містить похідне натурального каучукового латексу. Хоча у самому лікарському засобу не міститься натурального каучукового латексу. Безпечність застосування продукту у пацієнтів чутливих до латексу не проводилося.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Безпека філграстиму для вагітних не встановлена. Існують дані про проникнення філграстиму крізь плацентарний бар’єр. Даних про тератогенність філграстиму у ході досліджень на тваринах не було отримано. За результатами досліджень на тваринах виявлена репродуктивна токсичність. У тварин, які одержували філграстим, спостерігалася підвищена частота викиднів.
Препарат Зарсіо® не рекомендується застосовувати у період вагітності.
Невідомо, чи проникає філграстим та його метаболіти у грудне молоко людини, отже ризик для немовлят не можна виключити. Тому необхідно прийняти рішення стосовно припинення грудного вигодовування або застосування філграстиму з врахуванням користі грудного вигодовування для дитини і користі терапії для жінки.
У дослідженнях на тваринах встановлено, що філграстим не впливає на їх репродуктивну систему або фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дослідженнь стосовно впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось.
Спосіб застосування та дози.
Терапію препаратом Зарсіо® можна проводити у лікувальних закладах, де є необхідне діагностичне устаткування. Лікарі повинні мати досвід застосування лікарських засобів, що містять гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) та лікування хворих із гематологічними захворюваннями.
Процедури мобілізації та аферезу слід проводити при взаємодії з лікарями, які мають відповідний досвід і можливість необхідного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.
Нейтропенія у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань.
Рекомендована добова доза препарату становить 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла 1 раз на добу. Першу дозу препарату слід вводити не раніше ніж через 24 години після курсу цитотоксичної хіміотерапії. Препарат застосовувати, поки загальна кількість нейтрофілів у клінічному аналізі крові не перевищить очікуваний рівень і не досягне норми. Після хіміотерапії з приводу солідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу тривалість лікування до досягнення вказаних значень становить до 14 днів. Після індукційної і консолідаційної терапії гострого мієлоїдного лейкозу тривалість лікування може бути значно збільшена (до 38 днів) залежно від виду, дози та схеми застосованої цитотоксичної хіміотерапії.
У пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, минуще збільшення кількості нейтрофілів зазвичай спостерігається через 1-2 доби після початку лікування препаратом Зарсіо®. Але для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію поки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне норми. Не рекомендується передчасно відміняти лікування препаратом до переходу кількості нейтрофілів через очікуваний мінімум.
Спосіб введення
Препарат Зарсіо® застосовувати у вигляді підшкірних ін’єкцій або внутрішньовенних інфузій протягом 30 хвилин 1 раз на добу. У більшості випадків переважає підшкірний шлях введення. При внутрішньовенному введенні одноразової дози тривалість ефекту препарату може скорочуватися. Клінічна значущість цих даних щодо застосування багаторазових доз препарату не встановлена. Вибір способу введення залежить від особливостей конкретної клінічної ситуації і визначається для кожного хворого окремо.
Хворі, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку.
Рекомендована початкова доза препарату Зарсіо® – 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг) маси тіла на добу. Першу дозу слід вводити не раніше ніж через 24 години після проведення цитотоксичної хіміотерапії, і не пізніше ніж через 24 години після трансплантації кісткового мозку.
Після максимального зниження числа нейтрофілів (надира) добову дозу препарату Зарсіо® необхідно скоректувати залежно від зміни кількості нейтрофілів (див. таблицю).
Підбір дози препарату Зарсіо® у відповідь на досягнення надира.
Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН)
Коректування дози препарату Зарсіо®
АКН > 1 × 109/л протягом 3 діб поспіль
Зниження дози до 0,5 млн ОД/кг
(5 мкг/кг) маси тіла на добу
АКН > 1 × 109/л протягом наступних 3 діб поспіль
Відміна препарату
Якщо під час лікування АКН знижується до рівня < 1 × 109/л, дозу препарату Зарсіо® збільшувати відповідно до вищезазначеної схеми.
Спосіб введення
Препарат розчиняти у 20 мл 5 % розчину глюкози і застосовувати у вигляді нетривалої внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин або тривалої підшкірної або внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, які одержують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з подальшою аутологічною трансфузією ПСКК
Хворі, які отримують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з подальшою аутологічною трансплантацією ПСКК.
Для мобілізації ПСКК при застосуванні препарату Зарсіо® як монотерапії рекомендована доза становить 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг) маси тіла на добу протягом 5-7 діб поспіль у вигляді тривалої підшкірної інфузії протягом 24 годин. Проводити 1-2 сеанси лейкаферезу на 5-ту та 6-ту добу. У деяких випадках додатково проводити 1 сеанс лейкаферезу. Не слід міняти дозу препарату до завершального лейкаферезу.
Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії рекомендована доза препарату Зарсіо® становить 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла на добу щодня, починаючи з першого дня після завершення курсу хіміотерапії поки кількість нейтрофілів не перейде очікуваний мінімум і не досягне норми. Лейкаферез слід проводити протягом періоду зростання АКН з < 0,5 × 109/л до > 5 × 109/л. Хворим, які не отримували інтенсивної хіміотерапії, проводити 1 сеанс лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові сеанси лейкаферезу.
Мобілізація ПСКК у здорових донорів перед алогенною трансплантацією ПСКК.
Для мобілізації ПСКК перед алогенною трансплантацією ПСКК для здорових донорів рекомендована доза препарату Зарсіо® становить 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг) маси тіла на добу протягом 4-5 діб поспіль. Лейкаферез проводити з 5 доби у разі необхідності продовжувати до 6 доби з метою отримання 4 × 106 CD34+ клітин/кг маси тіла реципієнта.
Спосіб введення
Перед інфузією препарат розчиняти у 20 мл 5 % розчину глюкози.
Довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти та тривалості інфекційних ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою спадковою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією (ТХН)
Спадкова нейтропенія
Рекомендована початкова доза – 1,2 млн ОД/кг (12 мкг/кг) маси тіла на добу шляхом одноразової підшкірної ін’єкції або дрібними дозами.
Ідіопатична і періодична нейтропенія
Рекомендована початкова доза – 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла на добу одноразово або дрібними дозами.
Підбір дози
Препарат Зарсіо® вводити щоденно до досягнення і стабільного перевищення показника кількості нейтрофілів 1,5 × 109/л. Після досягнення терапевтичного ефекту визначати мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримання необхідної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1-2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або наполовину зменшити залежно від ефективності терапії. Надалі кожні 1-2 тижні проводити індивідуальну корекцію дози для стабілізації середньої кількості нейтрофілів у діапазоні від 1,5 × 109/л до 10 × 109/л. Хворим з тяжкими інфекціями можна застосувати схему з більш швидким збільшенням дози. Безпека застосування філграстиму при тривалому лікуванні хворих дозами Зарсіо®, вищими за 2,4 млн ОД (24 мкг/кг) на добу, не встановлена.
Зниження ризику бактеріальних інфекцій та лікування стійкої нейтропенії у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції
Відновлення кількості нейтрофілів
Рекомендована початкова доза препарату – 0,1 млн ОД/кг (1 мкг/кг) маси тіла на добу зі збільшенням дози до 0,4 млн ОД (4 мкг/кг) маси тіла на добу шляхом одноразової підшкірної ін’єкції до нормалізації кількості нейтрофілів (АКН > 2,0 × 109/л). Нормалізація кількості нейтрофілів зазвичай настає через 2 доби. У рідкісних випадках (< 1 % пацієнтів) для відновлення кількості нейтрофілів доза препарату може бути збільшена до 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг маси тіла на добу).
Підтримання нормальної кількості нейтрофілів
Після досягнення терапевтичного ефекту підтримуюча доза становить 300 мкг/добу 2-3 рази на тиждень за альтернативною схемою (через добу). Надалі може бути необхідна індивідуальна корекція дози і тривале застосування препарату для підтримання середньої кількості нейтрофілів > 2 × 109/л.
Особливі категорії хворих
Корекція дози не потрібна пацієнтам з тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, тому що ні фармакокінетичні та фармакодинамічні показники виявилися подібними до таких у здорових добровольців.
Особливих рекомендацій щодо застосування препарату Зарсіо® пацієнтам літнього віку немає.
Рекомендації перед застосуванням
Перед застосуванням препарату проводити візуальний контроль вмісту попередньо заповненого шприца. Розчин повинен бути прозорим, без частинок. Короткочасний вплив низьких температур не впливає негативно на стабільність препарату. Препарат не містить консервантів. Щоб уникнути мікробної контамінації, слід враховувати, що препарат Зарсіо® у попередньо заповненому шприці призначений тільки для одноразового застосування. При зберіганні та для амбулаторного використання, можна дістати засіб із холодильника та зберігати при кімнатній температурі (не вище 25 °C) одноразово протягом 72 годин. Після завершення цього часу не слід знову ставити в холодильник, а необхідно знищити.
Рекомендації щодо розведення препарату.
Препарат Зарсіо® можна вводити у розведеному вигляді в 5 % розчині глюкози. Розведення до концентрації менше 0,2 млн ОД/мл (2 мкг/мл) не рекомендується. При розведенні у концентрації 1,5 млн ОД/мл (15 мкг/мл) необхідно додатково ввести людський альбумін до досягнення концентрації 2 мг/мл. Наприклад, для досягнення об’єму розчину 20 мл і загальної дози препарату Зарсіо® 30 млн ОД (300 мкг/мл) необхідно додаткове введення розчину альбуміну в об’ємі 0,2 мл (20 % розчин).
При розведенні в розчині глюкози препарат поглинається склом та іншими матеріалами, що використовуються для інфузійного введення. Заборонено використовувати розчин хлориду натрію для розведення препарату.
Переважні ділянки тіла для підшкірного введення Зарсіо® показані на рисунку:
Діти.
При застосуванні в дитячій практиці хворим з ТХН і онкологічними захворюваннями профіль безпеки Зарсіо® не відрізнявся від таких у дорослих. Безпека та ефективність застосування препарату новонародженим не встановлені.
Рекомендації щодо дозування для хворих дитячого віку такі самі, як для дорослих, які отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію.
Передозування.
Симптоми передозування Зарсіо® невідомі. Через 1-2 дні після припинення лікування препаратом кількість циркулюючих нейтрофільних гранулоцитів зазвичай знижується на 50 %, а через 1-7 днів повертається до норми.
Побічні реакції.
Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100, < 1/10); нечасті (≥ 1/1000, < 1/100); поодинокі (≥ 1/10000, < 1/1000); рідкісні (< 1/10000).
Найчастішими побічними явищами на тлі терапії із застосуванням філграстиму є біль у кістках та м’язах від низького до середнього ступеня тяжкості (спостерігається у 10 % пацієнтів). Біль у кістках та м’язах, як правило, усувається при прийомі стандартних знеболювальних засобів.
При мобілізації ПСКК у здорових донорів найчастішою побічною реакцією був скелетно-м’язовий біль.
Лейкоцитоз спостерігався у донорів. Також після прийому філграстиму у донорів відзначалисья тромбоцитопенія та лейкаферез. Повідомлялося про збільшення селезінки та розрив селезінки. Деякі випадки розриву селезінки були летальними.
У пацієнтів із ТХН найчастішими побічними реакціями на тлі терапії із застосуванням філграстиму були біль у кістках, загальний скелетно-м’язовий біль та збільшення селезінки. Мієлодиспластичний синдром (МДС) або лейкоз спостерігались у пацієнтів із вродженою нейтропенією, які застосовували філграстим.
Синдром підвищеної проникності капілярів, який становить загрозу життю при відсутності негайного лікування, фіксувався нечасто (≥1/1000 до <1/100) у пацієнтів зі злоякісними пухлинами, які проходили курс хіміотерапії, та у здорових донорів, які проходили процедуру мобілізації периферичних стовбурових клітин крові після застосування гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів людини.
У клінічних дослідженнях у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією побічними реакціями, які були розцінені як такі, що пов’язані із застосуванням філграстиму, були тільки скелетно-м’язовий біль, біль у кістках та міалгія.
Алергічні реакції у пацієнтів спостерігалися при першому або наступних введеннях філграстиму, частіше при внутрішньовенному введенні препарату. У деяких випадках симптоми з’являлися знову при проведенні провокаційної проби, що свідчить про причинно-наслідковий зв’язок. У випадках серйозних алергічних реакцій у подальшому філграстим пацієнту застосовувати не слід.
Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.
Порушення з боку крові і лімфатичної системи
Нечасті: розрив селезінки, збільшення селезінки, кризи серпоподібних клітин.
З боку імунної системи
Часті: алергічні реакції, у тому числі анафілактичні реакції, висипання на шкірі, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, задишка та артеріальна гіпотензія.
Нечасті: реакції «трансплантат проти хазяїна»
З боку обміну речовин та харчування
Дуже часті: збільшення вмісту сечової кислоти в крові, збільшення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження апетиту.
Нечасті: псевдоподагра.
З боку нервової системи
Дуже часті: головний біль.
З боку судинної системи
Часті: артеріальна гіпотензія.
Нечасті: порушення судин, у тому числі захворювання, спричинені оклюзією вен, та порушення балансу рідини в організмі, синдром підвищеної проникності капілярів.
З боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже часті: висипання, алопеція.
Нечасті: синдром Світа, шкірний васкуліт.
З боку респіраторної системи, органів грудного та медіастинального відділів
Дуже часті: біль у ротоглотці, кашель, диспное.
Часті: кровохаркання.
Нечасті: гострий респіраторний дистрес-синдром, дихальна недостатність, набряк легень, інтерстиціальне захворювання легень, формування інфільтратів у легенях, легенева кровотеча.
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часті: діарея, блювання, запор, нудота.
З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин
Дуже часті: біль у м’язах та кістках.
Нечасті: загострення ревматоїдного артриту.
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Часті: дизурія.
Нечасті: патологічні зміни в аналізі сечі, гломерулонефрит.
Лабораторні показники
Дуже часті: підвищення концентрації в крові лужної фосфатази, лактатдегідрогенази (ЛДГ), гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), сечової кислоти (оборотне, дозозалежне, легкого або середнього ступеня тяжкості).
Загальні порушення та реакції у місці введення
Дуже часті: астенія, слабкість, запалення слизових оболонок, біль.
Часті: біль у грудях.
Введення філграстиму не підвищувало частоти побічних явищ, зумовлених цитотоксичною хіміотерапією. До побічних явищ, що спостерігалися з однаковою частотою у пацієнтів, які отримували філграстим/хіміотерапію, та пацієнтів, які отримували плацебо/хіміотерапію, належать нудота та блювання, алопеція, діарея, втомлюваність, анорексія, мукозити, головний біль, кашель, висипання на шкірі, біль у грудях, загальна слабкість, біль у горлі, запор та невизначений біль.
У пацієнтів, яким проводили хіміотерапію із введенням високих доз препаратів з подальшою трансплантацією аутологічного кісткового мозку, спостерігались порушення з боку судинної системи. Причинно-наслідкового зв’язку реакції із застосуванням філграстиму встановлено не було. Є повідомлення про окремі випадки синдрому Світа (гострий гарячковий непрофільний дерматоз) у пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Однак з урахуванням того, що більшість із цих пацієнтів страждали на лейкемію, захворювання, яке часто призводить до синдрому Світа, причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням філграстиму підтверджено не було.
Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з ТХН
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи
Дуже часті: анемія, спленомегалія в окремих випадках прогресуюча.
Часті: розрив селезінки, тромбоцитопенія.
Нечасті: порушення функцій селезінки, кризи серпоподібних клітин.
З боку нервової системи
Дуже часті: головний біль.
З боку респіраторної системи
Дуже часті: носові кровотечі.
З боку травного тракту
Часті: діарея.
З боку гепатобіліарної системи
Дуже часті: гепатомегалія.
З боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже часті: висипання.
Часті: шкірний васкуліт (при тривалому застосуванні), алопеція.
З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин
Дуже часті: скелетно-м'язевий біль, включаючи біль в кістках, біль у спині, артралгія, біль у м'язах, біль у кінцівках, кістково-м'язевий біль, скелетно-м'язевий біль в грудях, болі в шиї.
Часті: остеопороз.
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Часті: гематурія, гломерулонефрит.
Нечасті: протеїнурія.
Загальні порушення та порушення у місці введення
Часті: біль у місці введення.
Лабораторні показники
Дуже часті: підвищення концентрації в крові лужної фосфатази, ЛДГ, сечової кислоти, глюкози (тимчасове, середньої тяжкості).
Побічні реакції, що спостерігались у здорових донорів, яким проводили мобілізацію ПСКК
З боку імунної системи
Нечасті: алергічні реакції високого ступеня тяжкості: анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив’янка, висипання на шкірі.
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи
Дуже часті: лейкоцитоз (концентрація лейкоцитів >50 × 109/л), тромбоцитопенія (концентрація тромбоцитів <100 × 109/л; тимчасова).
Часті: спленомегалія (як правило, безсимптомна, спостерігається також і в пацієнтів з онкологічними захворюваннями).
Нечасті: порушення функції селезінки, розрив селезінки, кризи серпоподібних клітин.
З боку нервової системи
Дуже часті: головний біль.
З боку дихальної системи
Часті: задишка.
Нечасті: кровохаркання, легеневі кровотечі, легеневий інфільтрат, киснева недостатність.
З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин
Дуже часті: біль у м’язах та кістках (від низького до середнього ступеня тяжкості, тимчасовий).
Нечасті: загострення ревматоїдного артриту та симптомів артриту.
Лабораторні показники
Часті: підвищення концентрації в крові лужної фосфатази та лактатдегідрогенази (ЛДГ) (тимчасове, незначне).
Нечасті: підвищення концентрації в крові аспартатамінотрансферази (АСТ) та сечової кислоти (тимчасове, незначне).
З боку судинної системи
Нечасті: синдром капілярної втрати.
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Нечасті: гломерулонефрит.
У деяких випадках спостерігалися побічні явища з боку легенів, що призводило до дихальної недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД), подеколи летальних. Надходили повідомлення про дуже рідкісні випадки побічних явищ з боку легенів (кровохаркання, легеневі кровотечі, інфільтрація легенів, задишка та киснева недостатність) у здорових донорів.
Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з ВІЛ-інфекціями
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи
Часті: порушення функції селезінки, спленомегалія.
Нечасті: кризи серпоподібних клітин.
З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин
Дуже часті: біль у м’язах та кістках (від низького до середнього ступеня тяжкості).
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Рідкісні: гломерулонефрит.
В усіх випадках ступінь збільшення селезінки у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією був від низького до середнього за результатами лікарського обстеження, клінічний перебіг порушення мав доброякісний характер; у жодного з пацієнтів не було діагностовано гіперспленізм, жодному з пацієнтів не проведено спленектомію. Оскільки збільшення селезінки є частим ускладненням у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та спостерігається з різним ступенем тяжкості у більшості пацієнтів, які хворіють на СНІД, причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням філграстиму залишається нез’ясованим.
Імуногенність. Згідно з даними чотирьох клінічних досліджень з участю здорових добровольців та пацієнтів з онкологічними захворюваннями у жодного з них внаслідок введення препарату Зарсіо® не спостерігалося утворення анти-рГ-КСФ антитіл.
Опис окремих побічних реакцій
Реакції «трансплантат проти хазяїна» та летальні випадки спостерігалися серед пацієнтів, які застосовували Г-КСФ, після алогенної трансплантації кісткового мозку.
У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки синдрому капілярної втрати на тлі прийому гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів людини. Вони зазвичай відзначались у хворих з пізніми стадіями захворювання, сепсисом, у пацієнтів, які отримували багатокомпонентну хіміотерапію або проходили процедуру аферезу.
Діти з ТХН
Повідомлялося про випадки зменшення мінеральної щільності кісткової тканини та остеопорозу у дітей з тяжкою хронічною нейтропенією, які отримували тривале лікування філграстимом. Частота виникнення цього небажаного явища в рамках клінічних досліджень оцінювалась як поширена.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі 2-8 °С в оригінальній упаковці. Не заморожувати.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Після розведення розчин стабільний протягом 24 годин при температурі 2-8 °С. З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно.
Упаковка.
По 0,5 мл розчину в попередньо заповненому шприці з прозорого безбарвного скла, оснащеного поршнем з сірим гумовим ущільнювачем, ін’єкційною голкою, сірим гумовим захисним ковпачком, зовнішнім ковпачком з поліпропілену та захисним пристроєм для запобігання пошкодження голкою після застосування, в блістерній упаковці.
По 1 або 5 блістерних упаковок в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Випуск серії
Сандоз ГмбХ - Бізнес підрозділ технологічна розробка та виробництво біологічних лікарських засобів Шафтенау (БТДМ ДПС).
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Біохеміштрассе 10, 6336 Лангкампфен, Австрія.
| Особенности | |
| ATC – классификация: | L03AA |
| Рецептурное: | Рецепт |
| Срок годности: | 01.01.2050 0:00:00 |
| Номер регистрации: | UA/12447/01/01 |
| Штрих код: | 9 002 260 025 435 |
| Свойства: | Колоністимулюючі фактори |