ДЕКСДОР концентрат для р-ра д/инф., 100 мкг/мл по 2 мл в амп. №5

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу



ДЕКСДОР

(DEXDOR)

Склад:

діюча речовина: дексмедетомідину гідрохлорид;

1 мл містить дексмедетомідину гідрохлорид 118 мкг, що еквівалентно 100 мкг дексмедетомідину;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.



Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.



Фармакотерапевтична група. Психолептики. Інші снодійні та седативні засоби.
Код АТХ N05C M18.



Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дексмедетомідин є високоселективним агоністом альфа-2-рецептора з широким спектром фармакологічних властивостей. Він має сильний симпатолітичний ефект завдяки зниженню вивільнення норадреналіну із закінчень симпатичних нервів. Седативні ефекти зумовлені зниженим збудженням блакитної плями, основного норадренергічного ядра, що знаходиться у стовбурі мозку. Завдяки дії на цю ділянку дексмедетомідин виявляє седативний ефект (подібний до природного сну без швидкого руху очей), набуваючи здатності чинити седативну дію і одночасно дозволяючи пацієнту знаходитися у пробудженому та активному стані. Дексмедетомідин чинить анестезуючу і помірну знеболювальну дію; знеболювальна дія була продемонстрована у пацієнтів з хронічним болем у нижній частині спини. Вплив на серцево-судинну систему залежить від дози; при більш низьких швидкостях інфузії домінує центральна дія, що призводить до зниження частоти серцебиття та артеріального тиску. При більш високих дозах переважають периферичні судинозвужувальні ефекти, що призводить до підвищення системного судинного опору та артеріального тиску, тоді як брадикардичний ефект стає більш вираженим. Дексмедетомідин практично не чинить пригнічувальної дії на дихальну систему.

Cедація в госпітальних умовах (у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації)

Докази ефективності у педіатричній групі були отримані у плацебо-контрольованому ICU дослідженні у великій післяопераційній популяції у віці від 1 місяця до ≤ 17 років. Приблизно 50 % пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребують додавання мідазоламу під час періоду лікування, яке триває в середньому 20,3 години та не перевищує 24 години. Дані щодо лікування тривалістю більше 24 годин недоступні. Дані щодо новонароджених дітей (28-44 тижні вагітності) обмежені та обмежуються низькими дозами (≤ 0,2 мкг/кг/год). Новонароджені можуть бути особливо чутливі до брадикардичних ефектів Дексдору при гіпотермії і в умовах, коли серцевий ритм залежить від серцевого викиду.

Процедурна седація

Безпеку і ефективність дексмедетомідину для седації пацієнтів, яким не проводилася інтубація, до і/або під час хірургічних і діагностичних процедур, оцінювали у двох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих багатоцентрових клінічних дослідженнях.

У дослідження 1 рандомізували пацієнтів, які проходили планові хірургічні операції/процедури під контрольованою анестезією і локальною/регіонарною анестезією для отримання навантажувальної інфузії дексмедетомідину 1 мкг/кг (n=129) або 0,5 мкг/кг (n=134) або плацебо (фізіологічний розчин; n=63) впродовж 10 хвилин, після чого проводилася підтримувальна інфузія, яка починалася з дози 0,6 мкг/кг/год.

Дозу підтримуючої інфузії досліджуваного лікарського засобу титрували від 0,2 мкг/кг/год до 1 мкг/кг/год. Частка пацієнтів, які досягли цільового рівня седації (≤ 4 за шкалою оцінки активності і седації) без потреби введення резервної дози мідазоламу, становила 54 % у групі застосування дексмедетомідину у дозі 1 мкг/кг і 40 % у групізастосування дексмедетомідину у дозі 0,5 мкг/кг порівняно з 3 % у групі плацебо. Відмінність ризиків у кількості пацієнтів, рандомізованих до групи застосування дексмедетомідину в дозах 1 мкг/кг і 0,5 мкг/кг, які не потребували рятувальної терапії мідазоламом, становила 48 % (95 % ДІ: 37 % - 57 %) і 40 % (95 % ДІ: 28 % - 48%) відповідно порівняно з плацебо. Медіана (діапазон) рятувальної дози мідазоламу становила 1,5 (0,5–7,0) мг у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 2,0 (0,5–8,0) мг у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і 4,0 (0,5–14,0) мг у групі плацебо. Різниця середніх значень рятувальної дози мідазоламу у групах дексмедетомідину 1 мкг/кг і 0,5 мкг/кг порівняно з плацебо була -3,1 мг (95 % ДІ: -3,8 – -2,5) і -2,7 мг (95 % ДІ: -3,3 – -2,1) відповідно на користь дексмедетомідину. Середній час до введення першої рятувальної дози складав 114 хвилин у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 40 хвилин у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і 20 хвилин у групі плацебо.

У дослідження 2 рандомізували пацієнтів, яким проводили фіброоптичну інтубацію трахеї у свідомості при місцевій анестезії для отримування навантажувальної інфузії дексмедетомідину у дозі 1 мкг/кг (n=55) або плацебо (фізіологічний розчин) (n=50) впродовж 10 хвилин з подальшою фіксованою підтримуючою інфузією у дозі 0,7 мкг/кг/год. Для підтримання рівня >2 за шкалою седації Рамсея, 53% пацієнтам, які застосовували дексмедетомідін, не знадобилася рятівна терапія мідазоламом у порівнянні з 14% пацієнтів у групі плацебо. Відмінність ризиків у кількості пацієнтів, рандомізованих до групи дексмедетомідину, які не потребували рятівної терапії мідазоламом, складала 43 % (95% ДІ: 23% – 57 %) порівняно з плацебо. Середня рятівна доза мідазоламу становила 1,1 мг у групі дексмедетомідину і 2,8 мг у групі плацебо. Різниця у середніх значеннях рятувальної дози мідазоламу становила -1,8 мг (95 % ДІ: -2,7 – -0,86) на користь дексмедетомідину.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику дексмедетомідину оцінювали після короткотривалого внутрішньовенного застосування здоровим добровольцям та після довготривалої інфузії пацієнтам у відділенні інтенсивної терапії. Дексмедетомідин демонструє 2-компартментну модель розподілу. У здорових добровольців він демонструє швидку фазу розподілу з центральним оцінюваним періодом напіврозподілу (t1/2α) приблизно 6 хв. Оцінюваний термінальний період напіввиведення (t1/2) становить приблизно 2,1 (±0,43) години, а оцінюваний рівноважний об’єм розподілу (Vss) – приблизно 91 (±25,5) літр. Оцінювана величина плазмового кліренсу (Cl) становить приблизно 39 (±9,9) л/год. Середня маса тіла, що асоціювалася з цими оцінками Vss та Cl, дорівнювала 69 кг. Плазмова фармакокінетика дексмедетомідину є подібною у пацієнтів відділень інтенсивної терапії після інфузії >24 годин. Оцінювані фармакокінетичні параметри є такими: t1/2 – приблизно 1,5 години, Vss –
приблизно 93 літри та Cl – приблизно 43 л/год. Фармакокінетика дексмедетомідину є лінійною в межах доз 0,2 – 1,4 мкг/кг/год, він не кумулюється при лікуванні, що триває протягом періоду до 14 днів. Дексмедетомідин на 94 % зв’язується з білками плазми. Зв’язування з білками плазми є постійним у межах концентрації
0,85-85 нг/мл. Дексмедетомідин зв’язується з людським сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном, причому сироватковий альбумін є основним білком зв’язування дексмедетомідину в плазмі.

Дексмедетомідин обширно метаболізується печінкою. Існує три типи початкових метаболічних реакцій: пряма N-глюкуронідація, пряме N-метилування та окиснення, каталізовані цитохромом P450. Метаболітами дексмедетомідину, що циркулюють у найбільшій кількості, є два ізомерних N-глюкуроніди, один з яких утворюється шляхом окиснення імідазольного кільця, а інший є продуктом таких послідовних процесів:
N-метилування, гідроксилювання метилової групи та O-глюкуронідації. Наявні дані свідчать, що утворення окиснених метаболітів опосередковується CYP формами (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 і CYP2C19). Ці метаболіти мають незначну фармакологічну активність.

Після внутрішньовенного застосування радіомаркованого дексмедетомідину через дев’ять днів у середньому 95 % радіоактивності виявлялося в сечі та 4 % – у фекаліях. Основними метаболітами в сечі є два ізомерних N-глюкуроніди, які разом становлять приблизно 34 % дози, та N-метильований O-глюкуронід, що дорівнює 14,51 % дози. Другорядні метаболіти карбонової кислоти, 3-гідрокси та O-глюкуронідні метаболіти окремо становлять
1,11 – 7,66 % дози. Менше 1 % незміненої вихідної речовини виявлялося в сечі. Приблизно 28 % метаболітів, виявлених у сечі, є неідентифікованими полярними метаболітами.

Не спостерігалося суттєвої фармакокінетичної різниці залежно від статі або віку пацієнта.

Зв’язування дексмедетомідину з білками плазми є зниженим у осіб з порушенням функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Середній відсоток незв’язаного дексмедетомідину у плазмі становив від 8,5 % у здорових добровольців до 17,9 % у хворих з тяжким порушенням функції печінки. Суб’єкти з різним ступенем порушення функції печінки (клас A, B або C за шкалою Child-Pugh) мали знижений печінковий кліренс дексмедетомідину та продовжений період напіввиведення з плазми (t1/2). Середня величина кліренсу у пацієнтів з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки становила
74 %, 64 % та 53 % такої у здорових добровольців відповідно. Середній t1/2 у пацієнтів з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки був подовженим до 3,9, 5,4 та
7,4 години відповідно. Хоча дексмедетомідин застосовують до настання ефекту, може бути необхідним розглянути доцільність зниження початкової/підтримуючої дози для пацієнтів з порушенням функції печінки залежно від ступеня порушення та клінічної відповіді.

Фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) є незміненою.

Дані щодо застосування дітям – від новонароджених (що народилися у термін від 28 до
44 тижнів вагітності) до 17 років обмежені. Період напіввиведення дексмедетомідину у детей (від 1 місяця до 17 років), вірогідно, прирівнюється до дорослих, але у новонароджених дітей (які народилися у термін від 28 до 44 тижнів вагітності) він здається вищим, але знижується у старшому віці. У вікових групах від 1 місяця до 6 років скоригований по масі тіла плазмовий кліренс здається вищим але знижується у старшому віці. Внаслідок незрілості у новонароджених дітей (віком до 1 місяця) плазмовий кліренс може бути нижче (0,9 л/год/кг), ніж у старших вікових групах.









Клінічні характеристики.

Показання.

Для седації в госпітальних умовах (у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації) пацієнтів, які потребують рівня седації не глибше, ніж пробудження у відповідь на голосову стимуляцію.

Для седації пацієнтів під час діагностичних або хірургічних процедур, для яких потрібна седація/ процедурна седація.



Протипоказання.

Підвищена чутливість до дексмедетомідину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Атріовентрикулярна блокада II-III ступеня (при відсутності штучного водія ритму).

Неконтрольована артеріальна гіпотензія.

Гостра цереброваскулярна патологія.



Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводилися тільки у дорослих.

Сумісне застосування дексмедетомідину з анестетиками, седативними, снодійними засобами та опіоїдами може призвести до потенціювання їх ефектів. Дане припущення підтверджене у дослідженнях з ізофлураном, пропофолом, альфентанілом та мідазоламом.

Фармакокінетичних взаємодій між дексмедетомідином та ізофлураном, пропофолом, альфентанілом і мідазоламом не спостерігалося. Проте через можливі фармакодинамічні взаємодії при застосуванні таких засобів у комбінації з дексмедетомідином може бути необхідним зниження дози дексмедетомідину або супутнього анестетика, седативного, снодійного засобу або опіоїду.

У дослідженнях на мікросомах печінки людини вивчалася здатність дексмедетомідину інгібувати цитохром P450, включно з ізоферментом CYP2B6. Згідно дослідженнями in vitro існує потенціальна можливість взаємодії між дексмедетомідином і субстратами (головним чином ізоферменту CYP2B6) in vivo.

Індукування дексмедетомідину ізоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 спостерігалося in vitro, тому не виключена ймовірність такої взаємодії in vivo.

Слід враховувати можливість посилення гіпотензивних та брадикардичних ефектів у пацієнтів, які отримують інші лікарські засоби, що спричинюють такі ефекти, наприклад
β-адреноблокатори (хоча додаткові ефекти у дослідженні взаємодії із застосуванням есмололу були помірними).



Особливості застосування.

Дексдор призначений для застосування в госпітальних умовах (у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації), операційних та під час проведення діагностичних процедур, його застосування в інших умовах не рекомендується.

Під час інфузії Дексдору у всіх пацієнтів слід постійно контролювати функцію серця. У пацієнтів, яким не проведена інтубація, слід контролювати дихальну функцію через ризик пригнічення дихання і у деяких випадках – розвитку апное.

Час відновлення після застосування дексмедетомідину становить приблизно одну годину. При застосуванні в амбулаторних умовах ретельний контроль потрібно продовжувати протягом не менше однієї години (або довше залежно від стану пацієнта), медичний нагляд повинен продовжуватися впродовж ще однієї додаткової години для забезпечення безпеки пацієнта.

Загальні застереження

Дексдор не слід вводити болюсно, а у відділеннях інтенсивної терапії застосування навантажувальної дози не рекомендується. Тому користувачі повинні бути готові використовувати альтернативний седативний засіб для негайного контролю збудження або під час процедур, особливо впродовж перших кількох годин лікування. Під час процедурної седації можна застосовувати невелику болюсну дозу іншого седативного засобу, якщо потрібно швидко підвищити рівень седації.

У деяких пацієнтів, які отримують Дексдор, спостерігалося легке пробудження і вони швидко приходили до пам'яті після стимуляції. При відсутності інших клінічних симптомів дана ознака окремо не повинна розглядатися як неефективність препарату.

Зазвичай дексмедетомідин не спричиняє глибокої седації, тому пацієнтів можна легко пробудити. Отже, дексмедетомідин не підходить для пацієнтів, яким потрібна постійна глибока седація.

Дексдор не повинен застосовуватися як загальний анестетичний засіб індукції інтубації або для забезпечення седації при застосуванні міорелаксантів.

Дексдор, цілком ймовірно, не пригнічує судомну активність і тому не повинен застосовуватися в монотерапії при епілептичному статусі.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні дексмедетомідину з лікарськими засобами, що мають седативний ефект або впливають на серцево-судинну систему, внаслідок можливого адитивного ефекту.

Дексдор не рекомендується застосовувати для контрольованої пацієнтом седації. Якщо Дексдор застосовують в амбулаторних умовах, виписка пацієнта можлива під нагляд третьої сторони. Пацієнтам слід порадити утримуватися від керування автотранспортом та виконання інших небезпечних завдань і, якщо це можливо, уникати застосування інших засобів з седативним ефектом (наприклад, бензодіазепінів, опіоїдів, алкоголю) впродовж певного періоду часу, залежно від ефектів дексметомідину, що спостерігаються, процедури, супутніх лікарських засобів, віку та стану пацієнта.

Слід бути обережним при застосуванні дексмедетомідину літнім пацієнтам. Пацієнти віком понад 65 років можуть бути більш схильні до розвитку гіпотензії при застосуванні дексмедетомідину, у тому числі при введенні навантажувальної дози і при проведенні процедур. Слід розглянути можливість зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на серце і судини; застереження

Дексдор знижує частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск (центральну симпатолітичну дію), але в більш високих концентраціях викликає периферичну вазоконстрикцію, що призводить до підвищення артеріального тиску. Внаслідок цього Дексдор не підходить пацієнтам з тяжкими серцево-судинними захворюваннями.

При введенні дексмедетомідину пацієнтам з супутньою брадикардією слід дотримуватися обережності. Дані щодо впливу препарату на пацієнтів з частотою серцевих скорочень < 60 обмежені, тому таким пацієнтам потрібний посилений нагляд. Брадикардія, як правило, не потребує лікування, але зазвичай добре купірується введенням
м-холіноблокаторів і зниженням дози препарату. Пацієнти, які займаються спортом і мають низьку частоту серцевих скорочень, можуть бути особливо чутливі до негативного хронотропного ефекту агоністів альфа-2-рецепторів; були описані випадки зупинки синусового вузла.

У пацієнтів з супутньою артеріальною гіпотензією (особливо рефрактерною до вазоконстрикторів), у тому числі хронічною, гіповолемією або зниженим функціональним резервом, як то пацієнти з важкою шлуночкової дисфункцією і пацієнти літнього віку, гіпотензивний ефект препарату Дексдор може бути більш вираженим, це вимагає особливого догляду за такими пацієнтами. Зниження артеріального тиску, як правило, не вимагає особливих заходів, але при необхідності слід бути готовим до зниження дози, введенню засобів для заповнення об'єму циркулюючої крові та/або вазоконстрикторів.

У пацієнтів з ураженням периферичної автономної нервової системи (наприклад, внаслідок травми спинного мозку) гемодинамічні ефекти після введення препарату Дексдор можуть бути більш вираженими і вимагати особливого догляду за пацієнтом.

При введенні навантажувальної дози дексмедетомідину спостерігалося транзиторне підвищення артеріального тиску з одночасним периферичним вазоконстрикторним ефектом, тому введення навантажувальної дози для седації в госпітальних умовах (у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації) не рекомендується. Лікування підвищеного артеріального тиску, як правило, не потрібне, однак слід розглянути можливість зниження швидкості введення препарату.

Осередкова вазоконстрикція при підвищеній концентрації може бути більш значущою у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або важкими цереброваскулярними захворюваннями, за такими пацієнтами слід ретельно наглядати. У пацієнтів з ознаками ішемії міокарда або головного мозку слід розглянути можливість зниження дози препарату або скасування його введення.

Слід бути обережним при введенні дексмедетомідину разом зі спінальною і епідуральною анестезією через можливий підвищений ризик гіпотензії і брадикардії.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю слід дотримуватися обережності, оскільки в результаті зниженого кліренсу дексмедетомідину надлишкове введення препарату може призвести до підвищення ризику побічних реакцій і надмірної седації.

Пацієнти з неврологічними розладами

Досвід застосування препарату Дексдор при таких важких неврологічних станах, як травма голови і післяопераційний період після нейрохірургічних операцій, обмежений, тому він повинен застосовуватися при таких станах з обережністю, особливо у разі необхідності глибокої седації. При виборі терапії слід враховувати, що Дексдор знижує церебральний кровообіг і внутрішньочерепний тиск.

Інші застереження

При різкій відміні агоністів альфа-2-рецепторів після тривалого їх застосування в рідкісних випадках виникав синдром відміни. При розвитку ажитації та підвищенні артеріального тиску відразу після скасування дексмедетомідину слід враховувати можливість виникнення даного стану.

Дексмедетомідин може викликати гіпертермію, яка може бути стійкою до традиційних методів охолодження. Слід припинити застосування дексмедетомідину при розвитку стійкої лихоманки нез'ясованої етіології. Дексмедетомідин не рекомендується застосовувати пацієнтам, схильним до злоякісної гіпертермії.

Дексдор містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 1 мл.



Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дані про застосування дексмедетомідину вагітним жінкам відсутні або обмежені. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. Дексдор не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінки не вимагає лікування дексмедетомідином.

Період годування груддю. Дексмедетомідин виділяється в грудне молоко людини, проте його рівні знаходяться нижче межі виявлення через 24 години після припинення введення препарату. Ризик для немовляти не може бути виключений. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення терапії дексмедетомідином має бути прийнято з урахуванням користі грудного вигодовування для немовляти і користі терапії дексмедетомідином для матері.

Фертильність. Дослідження фертильності на щурах не виявили впливу дексмедетомідину на фертильність самців або самок. Дані щодо впливу на фертильність людини відсутні.



Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами або виконання інших небезпечних завдань протягом певного часу після введення препарату Дексдор для процедурної седації.



Спосіб застосування та дози.

Для седації в госпітальних умовах (у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації) пацієнтів, які потребують рівня седації, не глибшого, ніж пробудження у відповідь на голосову стимуляцію.

Тільки для госпітального застосування.

Дозування для дорослих

Пацієнтів, яким вже проведена інтубація та які знаходяться в стані седації, можна переводити на Дексдор із початковою швидкістю інфузії 0,7 мкг/кг/год, яку можна поступово корегувати в межах дози 0,2-1,4 мкг/кг/год для досягнення бажаного рівня седації. Для ослаблених пацієнтів слід розглянути доцільність застосування найнижчої початкової швидкості інфузії. Слід зазначити, що дексмедетомідин є дуже сильнодіючим, отже, швидкість інфузії вказується на одну годину. Після корекції дози для встановлення стабільного рівня седації може знадобитися час до 1 години.

Не можна перевищувати максимальну дозу 1,4 мікрограм/кг/год. Пацієнтів, які не змогли досягти належного рівня седації при максимальній дозі препарату Дексдор, необхідно перевести на альтернативний седативний засіб.

Використання навантажувальної дози Дексдору для седації не рекомендується, оскільки це пов’язано з підвищеним рівнем побічних ефектів. За необхідності можна застосовувати пропофол або мідазолам до досягнення клінічного ефекту дексмедетомідину.

Тривалість курсу застосування залежить від необхідності перебування пацієнта у стані седації. Немає досвіду застосування Дексдору протягом періоду більше 14 днів. При застосуванні препарату більше 14 днів необхідно регулярно оцінювати стан пацієнта.

Для седації пацієнтів під час діагностичних або хірургічних процедур, для яких потрібна седація/ процедурна седація.

Дексдор повинні вводити лише медичні працівники, які володіють необхідною кваліфікацією у проведенні анестезії пацієнтам в операційних або під час діагностичних процедур. Коли вводять Дексдор для седації зі збереженням свідомості, пацієнти повинні постійно знаходитися під контролем осіб, не задіяних у виконанні діагностичної або хірургічної процедури. Необхідно здійснювати постійний нагляд за пацієнтами для виявлення ранніх ознак гіпотензії, гіпертензії, брадикардії, пригнічення дихання, обструкції дихальних шляхів, зупинки дихання, задишки і/або кисневої десатурації (див. розділ «Побічні реакції»).

Необхідно забезпечити наявність додаткового кисню, який повинен бути негайно застосований за наявності показань. Сатурацію киснем потрібно контролювати за допомогою пульсової оксиметрії.

Дексдор вводять у вигляді навантажувальної інфузії, за якою слідує підтримуюча інфузія. Залежно від процедури може знадобитися супутня місцева анестезія або аналгезія для досягнення бажаного клінічного ефекту. Рекомендується застосовувати додаткову аналгезію або седативні засоби (наприклад опіоїди, мідазолам або пропофол) у разі проведення болісних процедур або за необхідності більшої глибини седації. Фармакокінетичний період напіврозподілу Дексдору оцінюють приблизно у 6 хвилин, що можна взяти до уваги разом з ефектами інших введених лікарських засобів для оцінки відповідного часу, необхідного для титрування до бажаного клінічного ефекту Дексдору.

Ініціювання процедурної седації.

Навантажувальна інфузія 1,0 мкг/кг впродовж 10 хвилин. У разі менш інвазивних процедур, таких як офтальмологічні хірургічні операції, можна застосовувати навантажувальну інфузію 0,5 мкг/кг впродовж 10 хвилин.

Підтримання процедурної седації.

Підтримуючу інфузію загалом розпочинають з 0,6–0,7 мкг/кг/год і титрують для досягнення бажаного клінічного ефекту у діапазоні доз від 0,2 до 1 мкг/кг/год. Швидкість підтримувальної інфузії потрібно коригувати до досягнення цільового рівня седації.

Пацієнти літнього віку. Для літніх пацієнтів зазвичай коригування дози не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). У пацієнтів літнього віку можливий підвищений ризик розвитку гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»), однак обмежені наявні дані результатів процедурної седації не вказують на чітку залежність від дози.

Порушення функції нирок. Пацієнтам з порушенням функції нирок корегування дози зазвичай не потрібне.

Порушення функції печінки. Дексдор метаболізується в печінці, тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки. Слід розглянути доцільність застосування зниженої підтримуючої дози.

Спосіб застосування

Дексдор повинні вводити особи, які мають досвід лікування пацієнтів, що потребують інтенсивної терапії. Препарат слід застосовувати лише у вигляді розведеної внутрішньовенної інфузії із застосуванням контрольованого інфузійного пристрою.

Ампули та флакони призначені тільки для індивідуального застосування одному пацієнту.

Приготування розчину

Перед застосуванням Дексдор можна розбавляти у 5 % розчині глюкози, розчині Рінгера, манітолі або 0,9 % розчині натрію хлориду для досягнення бажаної концентрації або 4 мкг/мл, або 8 мкг/мл. У таблиці нижче наведені об’єми, необхідні для приготування інфузії.



Для досягнення концентрації 4 мкг/мл:

Об’єм Дексдору, концентрату для приготування розчину для інфузій, мл
Об’єм розчинника, мл
Загальний об’єм
інфузії, мл

2
48
50

4
96
100

10
240
250

20
480
500




Для досягнення концентрації 8 мкг/мл:

Об’єм Дексдору, концентрату для приготування розчину для інфузій, мл
Об’єм розчинника, мл
Загальний об’єм
інфузії, мл

4
46
50

8
92
100

20
230
250

40
460
500




Обережно струсити, щоб добре перемішати розчин.

Перед застосуванням препарати для парентерального застосування слід візуально перевірити на наявність сторонніх часток та зміни кольору.

Дексдор сумісний з такими внутрішньовенними рідинами та препаратами: лактатний розчин Рінгера, 5 % розчин глюкози, 0,9 % розчин натрію хлориду, 20 % манітол, тіопентал натрію, етомідат, векуронію бромід, панкуронію бромід, сукцинілхолін, атракурію бесилат, мівакурію хлорид, рокуронію бромід, глікопіролату бромід, фенілефрину гідрохлорид, атропіну сульфат, допамін, норадреналін, добутамін, мідазолам, морфіну сульфат, фентанілу цитрат і замінник плазми (Haemaccel®).



Діти. Безпека та ефективність препарату Дексдор у дітей віком від 0 до 18 років не встановлені. Дані щодо застосування дітям наведені у розділах «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції», але рекомендації щодо дозування не можуть бути надані.



Передозування.

У клінічних та в постмаркетингових дослідженнях повідомлялося про кілька випадків передозування дексмедетомідину. Швидкість інфузій дексмедетомідину, про яку повідомлялося в цих випадках, сягала 60 мкг/кг/год протягом 36 хв та 30 мкг/кг/год –протягом 15 хв у 20-місячної дитини та у дорослого відповідно. Найчастіші побічні реакції, про які повідомлялося у зв’язку з передозуванням включають брадикардію, артеріальну гіпотензію, артеріальну гіпертензію, надмірну седацію, пригнічення дихання та зупинку серця.

У випадках передозування з клінічними симптомами інфузію Дексдору слід зменшити або припинити. Переважно очікуються серцево-судинні ефекти, які слід лікувати за клінічними показаннями. При високій концентрації артеріальна гіпертензія може бути більш вираженою, ніж артеріальна гіпотензія. У клінічних дослідженнях випадки зупинки синусового вузла минали самостійно або відповідали на лікування атропіном або глікопіролатом. В окремих випадках тяжкого передозування, яке призводило до зупинки серця, були потрібні реанімаційні заходи.



Побічні реакції.

Седація дорослих пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії.

Побічними реакціями, про які найчастіше повідомлялося при застосуванні Дексдору в умовах відділення інтенсивної терапії, є артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія та брадикардія, які виникають приблизно у 25 %, 15 % та 13 % пацієнтів відповідно. Артеріальна гіпотензія та брадикардія також були найчастішими серйозними побічними реакціями, пов’язаними з Дексдором, які виникали у 1,7 % та 0,9 % рандомізованих пацієнтів відділень інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації відповідно.

Процедурна седація.

Побічні реакції, про які найчастіше повідомлялося при застосуванні дексмедетомідину при процедурній седації перелічені нижче (у протоколах дослідження фази III містились попередньо визначені граничні рівні змін артеріального тиску, частоти дихання і частоти серцевих скорочень, що належать до побічних ефектів):

- гіпотензія (55 % у групі дексмедетомідину у порівнянні з 30 % у групі плацебо, які отримували резервну терапію мідазоламом і фентанілом);

- пригнічення дихання (38 % у групі дексмедетомідину у порівнянні з 35 % у групі плацебо, які отримували резервну терапію мідазоламом і фентанілом);

- брадикардія (14 % у групі дексмедетомідину у порівнянні з 4 % у групі плацебо, які отримували резервну терапію мідазоламом і фентанілом).

Частота виникнення побічних реакцій має таку класифікацію: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000).

З боку метаболізму та харчування.

Часто: гіперглікемія, гіпоглікемія.

Нечасто: метаболічний ацидоз, гіпоальбумінемія.

Психічні розлади.

Часто: ажитація.

Нечасто: галюцинації.

З боку серця.

Дуже часто: брадикардія1,2.

Часто: ішемія або інфаркт міокарда, тахікардія.

Нечасто: атріовентрикулярна блокада I ступеня, зменшення хвилинного об’єму серця.

З боку судин.

Дуже часто: гіпотензія1,2, гіпертензія1,2.

З боку дихальної системи.

Дуже часто: пригнічення дихання2,3.

Нечасто: диспное, апное.

З боку травної системи.

Часто: нудота2, блювання, сухість у роті2.

Нечасто: здуття живота.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Частота невідома: поліурія.

Загальні порушення і реакції в місці введення.

Часто: синдром відміни, гіпертермія.

Нечасто: неефективність препарату, спрага.

1 Опис окремих побічних реакцій.

2 Побічна реакція спостерігалася також у дослідженнях процедурної седації.

3 Частота «часто» у дослідженнях в умовах відділення інтенсивної терапії.

У відносно здорових добровольців, які не знаходилися у відділенні інтенсивної терапії, при застосуванні Дексдору брадикардія іноді призводила до припинення активності синусового вузла або синусової паузи. Симптоми усувалися після підняття нижніх кінцівок та застосування антихолінергічних засобів, таких як атропін або глікопіролат. В окремих випадках брадикардія прогресувала до періодів асистолії у пацієнтів, які раніше страждали на брадикардію.

Артеріальна гіпертензія асоціювалася із застосуванням навантажувальної дози. Цю реакцію можна зменшити, уникаючи навантажувальної дози або знижуючи швидкість інфузії, або зменшуючи розмір навантажувальної дози.

Педіатрична група. При тривалості введення до 24 годин у пацієнтів віком від 1 місяця, переважно післяопераційних, що знаходилися у відділеннях інтенсивної терапії, препарат демонструє профіль безпеки, подібний до профілю безпеки у дорослих. Дані у новонароджених (що народилися у термін від 28 до 44 тижня внутрішньоутробного розвитку) обмежені, також і межами підтримуючої дози ≤ 0,2 мкг/кг/год. В публікаціях описаний одиничний випадок гіпотермічної брадикардії у новонародженого.



Термін придатності. 3 роки.

Продемонстрована фізична та хімічна стабільність під час застосування впродовж 24 годин при температурі 25 °C.

З мікробіологічної точки зору цей препарат слід застосувати негайно. Якщо не застосувати його негайно, термін зберігання та умови зберігання під час застосування є відповідальністю користувача та зазвичай не перевищують 24 годин при температурі від 2 до 8 °C, за виключенням випадків, коли розведення відбувається в контрольованих та валідованих асептичних умовах.



Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Тримати ампули або флакони в зовнішній пачці для захисту від дії світла.



Несумісність.

Застосовувати тільки зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози» розчинники.



Упаковка.

По 2 мл в ампулі; по 5 або 25 ампул у картонній коробці.

По 4 мл або по 10 мл у флаконі, по 4 флакони у картонній коробці.



Категорія відпуску. За рецептом.



Виробник.

Оріон Корпорейшн/Orion Corporation.



Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Фінляндія/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.





ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства



ДЕКСДОР

(DEXDOR)

Состав:

действующее вещество: дексмедетомидина гидрохлорид;

1 мл содержит дексмедетомидина гидрохлорид 118 мкг, что эквивалентно 100 мкг дексмедетомидина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.



Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.



Фармакотерапевтическая группа. Психолептики. Другие снотворные и седативные средства. Код АТХ N05C M18.



Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом альфа-2-рецептора с широким спектром фармакологических свойств. Он имеет сильный симпатолитический эффект благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены сниженным возбуждением голубого пятна, основного норадренергического ядра, которое находится в стволе мозга. Благодаря воздействию на этот участок дексмедетомидин обладает седативным эффектом (подобным природному сну без быстрого движения глаз), приобретая способность оказывать седативное действие и одновременно позволяя пациенту находиться в пробужденном и активном состоянии. Дексмедетомидин оказывает анестезирующее и умеренное обезболивающее действие; обезболивающее действие было продемонстрировано у пациентов с хронической болью в нижней части спины. Влияние на сердечно-сосудистую систему зависит от дозы; при более низких скоростях инфузии доминирует центральное действие, которое приводит к снижению частоты сердцебиения и артериального давления. При более высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, в то время как брадикардический эффект становится более выраженным. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему.



Cедация в госпитальных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации).

Доказательства эффективности в педиатрической группе были получены в плацебо-контролируемом ICU исследовании в большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до ≤ 17 лет. Примерно 50 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не требуют добавления мидазолама во время среднего периода лечения 20,3 часа, не превышающего
24 часа. Данные о лечении в течение больше 24 часов недоступны. Данные о новорожденных детях (28-44 недель беременности) очень ограничены и ограничиваются низкими дозами (≤ 0,2 мкг/кг/час). Новорожденные, могут быть особенно чувствительны к брадикардическим эффектам Дексдора при гипотермии и в условиях, когда сердечный ритм зависит от сердечного выброса.

Процедурная седация.

Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации неинтубированных пациентов до и/или во время хирургических и диагностических вмешательств оценивали в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследований.

В исследование 1 рандомизировали пациентов, которые проходили плановые операции/процедуры под контролируемой анестезией и местной/регионарной анестезией, для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мг/кг (n=129) или 0,5 мкг/кг (n=134) или плацебо (физиологический раствор, n=63) в течение 10 минут, после чего проводили поддерживающую инфузию, начиная с дозы 0,6 мкг/кг/ч. Дозу поддерживающей инфузии исследуемым препаратом титрировали от 0,2 мкг/кг/ч до 1 мкг/кг/ч. Часть пациентов, которые достигли целевого уровня седации (≤4 по шкале оценки активности/седации) без необходимости введения спасительной дозы мидазолама составляла 54% в группе применения дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг и 40% в группе применения в дозе 0,5 мкг/кг по сравнению с 3% в группе плацебо. Разница рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группы применения в дозах 1 мкг/кг и 0,5 мкг/кг и не требующих спасительной терапии мидазоламом, составляла 48% (95% ДИ: 37-57%) и 40% (95%ДИ: 28-48%) соответственно по сравнению с плацебо. Медиана (диапазон) спасительной дозы мидазолама составляла 1,5 (0,5–0,7) мг в группе дексмедетомидина
1,0 мкг/кг, 2 (0,5–8,0) мг в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 4,0 (0,5–14,0) мг в группе плацебо. Разница в средних показаниях дозы спасительного мидазолама в группах дексмедетомидина 1 мкг/кг и 0,5 мкг/кг по сравнению с плацебо составляла -3,1 мг (95% ДИ: -3,8 – -2,5) и -2,7 мг (95% ДИ: -3,3 – -2,1) соответственно в пользу дексмедетомидина. Среднее время до введения первой спасительной дозы составляло 114 минут в группе 1,0 мкг/кг дексмедетомидина, 40 минут в группе 0,5 мкг/кг и 20 минут в группе плацебо.

В исследование 2 рандомизировали пациентов, проходящих фиброоптическую интубацию трахеи при сохраненном сознании под местной анестезией для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n=55) или плацебо (физиологический раствор) (n=50) в течение 10 минут с последующей фиксированной поддерживающей инфузией в дозе 0,7 мкг/кг/ч. Для поддержания уровня >2 по шкале седации Рамсея, 53% пациентам, принимавшим дексмедетомидин, не потребовалась спасительная терапия мидазоламом по сравнению с 14% пациентов в группе плацебо. Разница рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина, которые не нуждались в спасительной терапии мидазоламом, составляла 43% (95% ДИ: 23% –57%) в сравнении с плацебо. Средняя спасительная доза мидазолама составляла 1,1 мг в группе дексмедетомидина и 2,8 мг в группе плацебо. Разница в средних значениях спасительной дозы мидазолама составляла
-1,8 мг (95% ДИ: -2,7 – -0,86) в пользу дексмедетомидина.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику дексмедетомидина оценивали после кратковременного внутривенного применения здоровым добровольцам и после долговременной инфузии пациентам в отделении интенсивной терапии. Дексмедетомидин демонстрирует 2-компартментную модель распределения. У здоровых добровольцев он демонстрирует быструю фазу распределения с центральным оцениваемым периодом полураспределения (t1/2α) приблизительно 6 минут. Оцениваемый терминальный период полувыведения (t1/2) составляет приблизительно 2,1 (±0,43) часа, а оцениваемый равновесный объем распределения (Vss) – приблизительно 91 (±25,5) литр. Оцениваемая величина плазменного клиренса (Cl) составляет приблизительно 39 (±9,9) л/час. Средняя масса тела, которая ассоциировалась с этими оценками Vss и Cl, была равна 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина подобна у пациентов отделений интенсивной терапии после
инфузии >24 час. Оцениваемые фармакокинетические параметры следующие:
t1/2 – приблизительно 1,5 часа, Vss – приблизительно 93 литра и Cl – приблизительно
43 л/час. Фармакокинетика дексмедетомидина является линейной в пределах доз
0,2 – 1,4 мкг/кг/час, он не кумулируется при лечении, которое длится на протяжении периода до 14 дней. Дексмедетомидин на 94 % связывается с белками плазмы. Связывание с белками плазмы является постоянным в пределах концентрации 0,85-85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается с человеческим сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином, причем сывороточный альбумин является основным белком связывания дексмедетомидина в плазме.

Дексмедетомидин обширно метаболизируется печенью. Существует три типа начальных метаболических реакций: прямая N-глюкуронидация, прямое N-метилирование и окисление, катализированные цитохромом P450. Метаболитами дексмедетомидина, циркулирующими в наибольшем количестве, есть два изомерных N-глюкуронида, один из которых образовывается путем окисления имидазольного кольца, а другой является продуктом таких последовательных процессов: N-метилирования, гидроксилирования метиловой группы и
O-глюкуронидации. Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов опосредуется CYP формами (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты имеют незначительную фармакологическую активность.

После внутривенного применения радиомаркированного дексмедетомидина через девять дней в среднем 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % – в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, которые вместе составляют приблизительно 34 % дозы, и N-метилированный O-глюкуронид, который равен 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты карбоновой кислоты, 3-гидрокси и
O-глюкуронидные метаболиты отдельно составляют 1,11-7,66 % дозы. Менее 1 % неизмененного исходного вещества оказывалось в моче. Приблизительно 28 % метаболитов, обнаруженных в моче, являются неидентифицированными полярными метаболитами.

Не наблюдалось существенного фармакокинетического различия в зависимости от пола или возраста пациента.

Связывание дексмедетомидина с белками плазмы является сниженным у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний процент несвязанного дексмедетомидина в плазме составлял от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у больных с тяжелым нарушением функции печени. Субъекты с разной степенью нарушений функции печени (класс A, B или C по шкале Child-Pugh) имели пониженный печеночный клиренс дексмедетомидина и удлиненный период полувыведения из плазмы
(t1/2). Средняя величина клиренса у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени составляла 74 %, 64 % и 53 % таковой у здоровых добровольцев соответственно. Средний t1/2 у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени увеличивался до 3,9, 5,4 и 7,4 часа соответственно. Хотя дексмедетомидин применяют до наступления эффекта, может быть необходимым рассмотреть целесообразность снижения начальной/поддерживающей дозы для пациентов с нарушением функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа.

Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) является неизмененной.

Данные о применении у детей – от новорожденных (родившихся в сроки от 28 до 44 недель беременности) до 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (от 1 месяца до 17 лет), вероятно, сравним со взрослыми, но у новорожденных детей (родившихся в сроки от 28 до 44 недель беременности) он кажется выше, но снижается в более старшем возрасте. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет скорректированный по массе тела плазменный клиренс кажется выше, но снижается в более старшем возрасте. Вследствие незрелости у новорожденных детей (младше 1 месяца) плазменный клиренс может быть ниже (0,9 л/ч/кг), чем в более старших возрастных группах.



Клинические характеристики.

Показания.

Для седации в госпитальных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации) пациентов, которым необходим уровень седации не глубже, чем пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию.

Для седации пациентов во время проведения диагностических или хирургических процедур, требующих седации/ процедурной седации.



Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

Атриовентрикулярная блокада II-III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).

Неконтролируемая артериальная гипотензия.

Острая цереброваскулярная патология.



Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.

Одновременное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами может привести к усилению их эффекта. Данное предположение подтверждено исследованиями с изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не выявлено. Однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при применении таких средств в комбинации с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоида.

В исследованиях на микросомах печени человека изучалась способность дексмедетомидина ингибировать цитохром P450, включая изофермент CYP2B6. Согласно исследованиям in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия между дексмедетомидином и субстратами (главным образом изофермента CYP2B6) in vivo.

Индуцирование дексмедетомидина изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 наблюдалось in vitro, поэтому не исключена вероятность такого взаимодействия in vivo.

У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардии, например β-адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однако дополнительные эффекты в исследовании взаимодействия с применением эсмолола были умеренными).



Особенности применения.

Дексдор предназначен для применения в госпитальных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации), в операционных или при проведении диагностических процедур, его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии препарата должен осуществляться непрерывный мониторинг сердечной деятельности. У неинтубированных пациентов должен осуществляться мониторинг дыхания в связи с риском угнетения дыхания и в некоторых случаях – развития апноэ.

Время восстановления после применения дексмедетомидина составляет примерно один час. При применении в амбулаторных условиях необходимо продолжить тщательный контроль в течение не менее одного часа (или в течение более длительного периода в зависимости от состояния пациента), медицинское наблюдение необходимо продолжать в течение еще одного часа, чтобы обеспечить безопасности пациента.

Общие предостережения

Дексдор не следует вводить болюсно, а в отделениях интенсивной терапии использование нагрузочной дозы не рекомендуется. Поэтому пользователи должны быть готовы использовать альтернативные методы немедленного контроля ажитации во время проведения процедур, особенно в течение первых часов применения препарата.

Во время процедурной седации можно применять небольшую болюсную дозу другого седативного средства, если необходимо быстро повысить уровень седации.

У некоторых пациентов, получающих Дексдор, наблюдалось легкое пробуждение и они быстро приходили в сознание после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак отдельно не должен рассматриваться как неэффективность препарата.

Обычно дексмедетомидин не вызывает глубокой седации, поєтому пациентов можно легко пробудить. Соответственно, дексмедетомидин не подходит пациентам, которым нужна постоянная глубокая седация.

Дексдор не должен применяться в качестве общего анестетического средства индукции интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

Дексдор, по всей вероятности, не подавляет судорожную активность и поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта.

Дексдор не рекомендуется применять для контролируемой пациентом седации. При применении препарата Дексдор в амбулаторных условиях выписка пациентов возможна под наблюдение третьими лицами. Пациентам следуют рекомендовать воздержаться от управления автомобилем и занятия другими потенциально опасными видами деятельности и, если возможно, избегать применения других средств, которые могут оказывать седативный эффект (например, бензодиазепинов, опиоидов, алкоголя), в течение достаточного времени в зависимости от наблюдаемых эффектов дексмедетомидина, процедуры, принимаемых лекарственных средств, возраста и состояния пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении дексмедетомидина пациентам пожилого возраста. Пациенты старше 65 лет могут быть более склонны к гипотензии при введении дексмедетомидина, в частности при использовании нагрузочной дозы и при проведении процедур. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на сердце и сосуды; предостережения

Дексдор снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление (центральное симпатолитическое действие), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышению артериального давления. Вследствие этого Дексдор не подходит пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии препарата на пациентов с частотой сердечных сокращений < 60 ограничены, поэтому таким пациентам требуется усиленный присмотр. Брадикардия, как правило, не требует лечения, но обычно хорошо купируется введением
м-холиноблокаторов и снижением дозы препарата. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений, могут быть особенно чувствительны к отрицательному хронотропному эффекту агонистов альфа-2-рецепторов; были описаны случаи остановки синусового узла.

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в том числе хронической, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, как то пациенты с тяжелой желудочковой дисфункцией и пациенты пожилого возраста, гипотензивный эффект препарата Дексдор может быть более выраженным, это требует особого ухода за такими пациентами. Снижение артериального давления, как правило, не требует особых мер, но при необходимости следует быть готовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объема циркулирующей крови и/или вазоконстрикторов.

У пациентов с поражением периферической автономной нервной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения препарата Дексдор могут быть более выраженными и требовать особого ухода за пациентом.

При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалось транзиторное повышение артериального давления с одновременным периферическим вазоконстрикторным эффектом, поэтому введение нагрузочной дозы для седации в госпитальных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации) не рекомендуется.

Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Очаговая вазоконстрикция при повышенной концентрации может иметь большее значение у пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями, за такими пациентами следует установить пристальное наблюдение. У пациентов с признаками ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата или отмены его введения.

Рекомендуется применять дексмедетомидин с осторожностью в комбинации со спинальной или эпидуральной анестезией из-за возможного повышения риска гипотензии и брадикардии.

Пациенты с нарушением функции печени

Относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, поскольку в результате сниженного клиренса дексмедетомидина избыточное введение препарата может привести к повышению риска побочных реакций и чрезмерной седации.

Пациенты с неврологическими расстройствами

Опыт применения препарата Дексдор при таких тяжелых неврологических состояниях, как травма головы и послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому он должен применяться при таких состояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. При выборе терапии следует учитывать, что Дексдор снижает церебральный кровоток и внутричерепное давление.

Другие предостережения

При резкой отмене агонистов альфа-2-рецепторов после длительного их применения в редких случаях возникал синдром отмены. При развитии ажитации и повышении артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния.

Дексмедетомидин может вызвать гипертермию, которая может быть устойчивой к традиционным методам охлаждения. Следует прекратить применение дексмедетомидина при развитии устойчивой лихорадки невыясненной этиологии. Дексмедетомидин не рекомендуется применять пациентам, склонным к злокачественной гипертермии.

Дексдор содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 мл.



Применение в период беременности и кормления грудью.

Беременность. Данные о применении дексмедетомидина беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная

токсичность. Дексдор не следует применять во время беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения дексмедетомидином.

Период грудного вскармливания. Дексмедетомидин выделяется в грудное молоко человека,

однако его уровни находятся ниже предела обнаружения через 24 часа после прекращения введения препарата. Риск для младенца не может быть исключен. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии дексмедетомидином должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дексмедетомидином для матери.

Фертильность. В исследовании фертильности на крысах дексмедетомидин не оказал влияния на репродуктивную функцию самцов или самок. Нет данных относительно влияния на репродуктивную функцию человека.



Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или выполнения других опасных задач в течение соответствующего периода времени после введенния препарата Дексдор для процедурной седации.



Способ применения и дозы.

Для седации в госпитальных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации) пациентов, которым необходим уровень седации не глубже, чем пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию.

Только для госпитального применения.

Дозировка для взрослых

Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на Дексдор с начальной скоростью инфузий 0,7 мкг/кг/час, которую можно постепенно корректировать в пределах дозы 0,2-1,4 мкг/кг/час для достижения желаемого уровня седации. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть целесообразность применения самой низкой начальной скорости инфузий. Следует отметить, что дексмедетомидин является очень сильнодействующим, следовательно, скорость инфузии указывается на один час. После коррекции дозы для достижения стабильного уровня седации может потребоваться время до одного часа.

Не следует превышать максимальную дозировку препарата 1,4 мкг/кг/час. Пациенты, не достигающие должного уровня седации при максимальной дозе препарата Дексдор, должны быть переведены на альтернативный седативный препарат.

Введение нагрузочной дозы Дексдора для седации не рекомендуется, так как при этом повышается частота побочных реакций. При необходимости могут применяться пропофол или мидазолам до достижения клинического эффекта дексмедетомидина.

Длительность курса применения зависит от необходимости пребывания пациента в состоянии седации. Нет опыта применения Дексдора в течение периода более 14 дней. При применении препарата более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Для седации пациентов во время проведения диагностических или хирургических процедур, для которых нужна седация/ процедурная седация.

Дексдор должны вводить только медицинские работники, обладающие необходимой квалификацией в проведении анестезии пациентам в операционных или при проведении диагностических процедур. При применении Дексдора для сознательной седации пациенты должны постоянно находиться под контролем лиц, не участвующих в проведении диагностического или хирургического вмешательства. Необходимо осуществлять постоянный мониторинг пациентов относительно ранних признаков гипотензии, гипертензии, брадикардии, угнетения дыхания, обструкции дыхательных путей, остановки дыхания, одышки и/или десатурации кислорода (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо обеспечить наличие дополнительного кислорода, который должен быть незамедлительно применен, в случае показаний для его применения. Сатурацию кислородом необходимо отслеживать при помощи пульсовой оксиметрии.

Дексдор вводят в виде нагрузочной инфузии, после которой следует поддерживающая инфузия. В зависимости от процедуры может потребоваться соответствующая местная анестезия или аналгезия для достижения желаемого клинического эффекта. Рекомендуется применять дополнительную аналгезию или седативные средства (т.е. опиоиды, мидазолам, пропофол) в случае проведения болезненных процедур или необходимости более глубокой седации. Фармакокинетический период полураспределения Дексдора оценивают примерно в 6 мин, что следует учитывать вместе с влиянием других примененных препаратов при оценке соответствующего времени, необходимого для титрации для достижения желаемого клинического эффекта Дексдора.

Начало процедурной седации.

Нагрузочная инфузия 1,0 мкг/кг в течение 10 минут. При менее инвазивных вмешательствах, таких как офтальмологические операции, может применяться нагрузочная инфузия
0,5 мкг/кг в течение 10 минут.

Поддержание процедурной седации.

Поддерживающую инфузию обычно начинают с дозы 0,6–0,7 мкг/кг/ч и титрируют до достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0,2 до 1 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии необходимо корректировать до достижения целевого уровня седации.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы обычно не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пожилые пациенты могут иметь повышенный риск гипотензии (см. раздел «Особенности применения»), но ограниченные данные результатов процедурной седации не указывают на четкую дозозависимость.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы обычно не требуется.

Нарушение функции печени. Дексдор метаболизируется в печени, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения сниженной поддерживающей дозы.



Способ применения

Дексдор должны вводить лица, которые имеют опыт лечения пациентов, требующих интенсивной терапии. Препарат следует применять только в виде разведенной внутривенной инфузии с использованием контролируемого инфузионного устройства. Ампулы и флаконы предназначены только для индивидуального применения одному пациенту.

Приготовление раствора

Перед применением Дексдор можно разбавлять в 5 % растворе глюкозы, растворе Рингера, маннитоле или 0,9 % растворе натрия хлорида для достижения желаемой концентрации или
4 мкг/мл, или 8 мкг/мл. В таблице ниже приведены объемы, необходимые для приготовления инфузии.

Для достижения концентрации 4 мкг/мл:

Объем Дексдора, концентрата для приготовления раствора для инфузий, мл
Объем растворителя, мл
Общий объем инфузии, мл

2
48
50

4
96
100

10
240
250

20
480
500




Для достижения концентрации 8 мкг/мл:

Объем Дексдора, концентрата для приготовления раствора для инфузий, мл
Объем
растворителя, мл
Общий объем инфузии, мл

4
46
50

8
92
100

20
230
250

40
460
500




Осторожно встряхнуть, чтобы хорошо перемешать раствор.

Перед применением препараты для парентерального применения следует визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменения цвета.

Дексдор совместим со следующими внутривенными жидкостями и препаратами: лактатный раствор Рингера, 5 % раствор глюкозы, 0,9 % раствор натрия хлорида, 20 % маннитол, тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панкурония бромид, сукцинилхолин, атракурия бесилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиролата бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и заменитель плазмы (Haemaccel®).



Дети. Безопасность и эффективность препарата Дексдор у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные о применении у детей приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции», но рекомендации по дозированию не могут быть даны.



Передозировка.

В рамках клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/час в течение 36 минут и 30 мкг/кг/час – в течение
15 минут у 20-месячного ребенка и у взрослого соответственно. Наиболее частые побочные реакции, о которых сообщалось в связи с передозировкой включают брадикардию, артериальную гипотензию, артериальную гипертензию, чрезмерную седацию, угнетение дыхания и остановку сердца.

В случае передозировки с клиническими симптомами, введение Дексдора следует уменьшить или прекратить. Ожидаемые эффекты являются, главным образом, сердечно-сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниям. При высоких концентрациях повышение артериального давления может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусового узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина или гликопирролата. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.



Побочные реакции.

Седация взрослых пациентов в отделениях интенсивной терапии.

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при применении Дексдора в условиях отделения интенсивной терапии, являются артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, возникающие приблизительно у 25 %, 15 % и 13 % пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьезными побочными реакциями, возникавшими соответственно у 1,7 % и 0,9 % рандомизированных пациентов отделений интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации соответственно.

Процедурная седация.

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось при применении дексмедетомидина при процедурной седации перечислены ниже (протоколы исследований фазы III содержали заранее определенные пределы изменений

артериального давления, частоты дыхания и сердечных сокращений, которые относятся к нежелательным явлениям):

- гипотензия (55 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 30 % в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом);

- угнетение дыхания (38 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 35 % в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом);

- брадикардия (14 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 4 % в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом).

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны метаболизма и питания.

Часто: гипергликемия, гипогликемия.

Нечасто: метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.



Психические расстройства.
Часто: ажитация.

Нечасто: галлюцинации.



Со стороны сердца.

Очень часто: брадикардия1,2.

Часто: ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия.

Нечасто: атриовентрикулярная блокада I степени, уменьшение минутного объема сердца.



Со стороны сосудов.

Очень часто: гипотензия1,2, гипертензия1,2.



Со стороны дыхательной системы.

Очень часто: угнетение дыхания 2,3.

Нечасто: диспноэ, апноэ.



Со стороны пищеварительной системы.

Часто: тошнота2, рвота, сухость во рту2.

Нечасто: вздутие живота.



Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частота неизвестна: полиурия.



Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: синдром отмены, гипертермия.

Нечасто: неэффективность препарата, жажда.

1 Описание отдельных побочных реакций.

2 Побочная реакция также наблюдалась в исследованиях процедурной седации.

3 Частота «часто» в исследованиях в условиях отделения интенсивной терапии.

У относительно здоровых добровольцев, которые не находились в отделении интенсивной терапии, при применении Дексдора брадикардия иногда приводила к прекращению активности синусового узла или к синусовой паузе. Симптомы устранялись после поднятия нижних конечностей и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопирролат. В отдельных случаях брадикардия прогрессировала до периодов асистолии у пациентов, которые ранее страдали брадикардией.

Артериальная гипертензия ассоциировалась с применением нагрузочной дозы. Эту реакцию можно уменьшить, избегая нагрузочной дозы или понижая скорость инфузии, или уменьшая размер нагрузочной дозы.

Педиатрическая группа. При длительности введения до 24 часов у пациентов старше
1 месяца, преимущественно послеоперационных, находящихся в отделении интенсивной терапии, препарат демонстрирует профиль безопасности, сходный с профилем безопасности у взрослых. Данные у новорожденных (родившихся в сроки от 28 до
44 недель внутриутробного развития) ограничены, также и пределами поддерживающей дозы ≤ 0,2 мкг/кг/час. В публикациях описан единичный случай гипотермической брадикардии у новорожденного.



Срок годности. 3 года.

После разведения

Продемонстрирована физическая и химическая стабильность во время применения в течение 24 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения этот препарат следует применять немедленно. Если не применить его немедленно, срок хранения и условия хранения во время применения являются ответственностью пользователя и обычно не превышают 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и валидированных асептических условиях.



Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить ампулы или флаконы во внешней пачке для защиты от действия света.



Несовместимость.

Применять только перечисленные в разделе «Способ применения и дозы» растворители.



Упаковка.

По 2 мл в ампуле; по 5 или 25 ампул в картонной коробке.

По 4 мл или по 10 мл во флаконе; по 4 флакона в картонной коробке.



Категория отпуска. По рецепту.



Производитель.

Орион Корпорейшн/Orion Corporation.



Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.