Джардинс

ИНСТРУКЦИЯ

 

для медицинского применения лекарственного средства

  

Джардинс®

 

(JARDIANCE®)

 

 Состав: действующее вещество: эмпаглифлозин;

 

1 таблетка содержит эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг;

 

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; гидроксипропилцеллюлоза; натрия кроскармелоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка Opadry® Yellow 02B38190 (гипромеллоза 2910, титана диоксид (E171), тальк, макрогол 400, железа оксид желтый (E172)).

 

 

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

 

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета со скошенными краями, с тиснением символа компании Boehringer Ingelheim на одной стороне и тиснением S10 на другой;

 

таблетки по 25 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета со скошенными краями, с тиснением символа компании Boehringer Ingelheim на одной стороне и тиснением S25 на другой.

 

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты, применяемые при сахарном диабете. Другие препараты для снижения уровня глюкозы в крови, за исключением инсулинов. Код ATХ A10B К03.

 

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

 

Механизм действия

Эмпаглифлозин является обратимым сильнодействующим (IC50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие транспортеры глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы в периферические ткани, и является в 5000 раз более селективным по отношению к SGLT2 по сравнению с SGLT1, основным транспортером, ответственным за поглощение глюкозы в кишечнике. SGLT2 экспрессируется на высоком уровне в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или слишком низкая. Он отвечает как основной транспортер за реабсорбцию глюкозы из просвета канальцев обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией отфильтровывается и поглощается большее количество глюкозы.

 

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выводимой почками путём этого глюкуретического механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к повышенной экскреции глюкозы с мочой. Кроме того, эмпаглифлозин увеличивает экскрецию натрия, что приводит к осмотическому диурезу и уменьшает интраваскулярный объем.

 

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 экскреция глюкозы увеличивалась сразу после первой дозы эмпаглифлозина и сохранялась в течение 24-часового интервала дозирования. Увеличение экскреции глюкозы с мочой сохранялось в конце 4-недельного периода лечения и в среднем составило около 78 г/сут. Увеличение экскреции глюкозы с мочой приводило к немедленному понижению уровней глюкозы в плазме крови у пациентов с диабетом 2 типа.

 

Эмпаглифлозин улучшает уровни глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции бета-клеток и пути действия инсулина, что способствует снижению риска гипогликемии. Было отмечено улучшение маркеров функции бета-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOMA-β). Кроме того, выделение глюкозы с мочой приводит к потере калорий, связанной со снижением жиров и уменьшением массы тела. Глюкозурия, наблюдавшаяся при применении эмпаглифлозина, сопровождается умеренным диурезом, что может способствовать длительному и умеренному снижению АД. Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез, которые наблюдаются при применении эмпаглифлозина, могут способствовать улучшению сердечно-сосудистых прогнозов.

 

Клиническая эффективность и безопасность

 

Улучшение гликемического контроля и уменьшение уровня сердечно-сосудистых заболеваний и смертности является неотъемлемой частью лечения диабета 2 типа.

 

Лечение эмпаглифлозином отдельно и в комбинации с метформином, пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, ингибиторами DPP-4 и инсулином приводило к клинически значимому улучшению уровней HbAlc, глюкозы в плазме крови натощак (FPG), массы тела, систолического препарата. При применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг повысилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c менее 7%, и снизилось количество пациентов, нуждавшихся в гликемической терапии, по сравнению с применением эмпаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был уровень HbA1c на исходном уровне, тем больше его снижение под действием препарата.

 

Кроме того, эмпаглифлозин как дополнение к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа.

 

Сердечно-сосудистые прогнозы

 

Плацебо-контролируемое исследование двойной анонимности EMPA-REG OUTCOME сравнивало эффективность применения эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг и применения плацебо, как дополнение к стандартной терапии пациентам с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

 

Эмпаглифлозин преобладал плацебо в уменьшении основного критерия оценки: смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Эффект был обусловлен значительным сокращением сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений в отношении нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Снижение смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях было сравнимо для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг (см. график ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1).

 

Эффективность предотвращения сердечно-сосудистой смертности не была окончательно установлена ​​у пациентов, применявших ингибиторы DPP-4, или у пациентов негроидной расы, поскольку представление этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME было ограничено.

 

Таблица 1

Эффект лечения по основным критериям оценки, их компонентам и смертности

 

	Плацебо	Емпаглифлозин b
N	2333	4687
Время до возникновения первого летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта), N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95,02% ДИ)*		0,86 (0,74; 0,99)
p-значение для преимущества		0,0382
Смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, N(%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,62 (0,49; 0,77)
p-значение		<0.0001
Нелетальный инфаркт миокарда, N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,87 (0,70; 1,09)
p-значение		0.2189
Нелетальный инсульт, N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		1,24 (0,92; 1,67)
p-значение		0,1638
Общая смертность, N(%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,68 (0,57; 0,82)
p-значение		<0.0001
Смертность, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,84 (0,60; 1,16)

 

a Данные, полученные у пациентов, проходивших лечение (TS) (т.е. пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства).

 

b Объединенные дозы эмпаглифлозина 10 и 25 мг.

 

* Поскольку результаты исследования были включены в промежуточный анализ, применяется двусторонний доверительный интервал 95,02%, соответствующий значениям p<0,0498 для значимости.

 

Фармакокинетика.

Всасывание

 

Фармакокинетика эмпаглифлозина широко описана у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2 типа. После приема перорально эмпаглифлозин быстро поглощался, пиковая концентрация в плазме крови отмечалась при среднем tmax 1,5 ч после приема препарата. После этого концентрация в плазме крови снижалась 2-фазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние показатели площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови в покое составляли 1870 нмоль/ч и 259 нмоль/л для эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль/ч и 687 нм. эмпаглифлозин 25 мг 1 раз в сутки. Системное действие эмпаглифлозина увеличивалось пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина в покое после введения однократной дозы были сходными, что указывает на линейную фармакокинетику относительно времени. Клинически достоверной разницы в фармакокинетике эмпаглифлозина между здоровыми добровольцами и пациентами с диабетом 2 типа не было.

 

Введение эмпаглифлозина 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое снижение его влияния: AUC снизилась примерно на 16%, а Cmax – примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым. Эмпоглифлозин можно принимать независимо от приема пищи.

 

Распределение

 

Объем распределения в состоянии покоя составляет 73,8 л. После введения перорального раствора [14C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам распределение эритроцитов составляло примерно 37%, а связывание с белками плазмы – 86%.

 

Биотрансформация

 

Существенные метаболиты эмпаглифлозина в плазме крови человека не выявлялись. Наиболее распространенными метаболитами были три конъюгата глюкуронида (2-, 3- и 6-O глюкуронид). Системная экспозиция каждого метаболита составляла менее 10% от общей экспозиции препарата. Исследования in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин-5'-дифосфоглюкуроносилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

 

Вывод

 

Терминальный период полувыведения эмпаглифлозина составляет 12,4 ч, а очевидный пероральный клиренс – 10,6 л/ч. Межсубъектная и остаточная вариабельность для клиренса перорального эмпаглифлозина составляла 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в сутки концентрации эмпаглифлозина в плазме крови в покое достигали 5-й дозы. Согласуется с периодом полувыведения, до 22% накопления (относительно AUC в плазме крови) наблюдалось в покое. После введения перорального раствора [14C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам примерно 96% меченого вещества выводилось с калом (41%) или мочой (54%). Большая часть меченого вещества в неизмененном виде выводилась с калом и около половины меченого в неизмененном виде выводилось с мочой.

 

Специальные категории пациентов

 

Пациенты с почечной недостаточностью

 

У пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функций почек (рШКФ < 30-< 90 мл/мин/1,73 м2) и пациентов с почечной недостаточностью/терминальной стадией ХПН (ТСХНН) AUC эмпаглифлозина 8% увеличилась приблизительно на 2 %, 66 % и 48 % соответственно по сравнению с субъектами с нормальной почечной функцией. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были подобными у пациентов с умеренными нарушениями функций почек и почечной недостаточностью/ТСХПН по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Уровень эмпаглифлозина в плазме крови был примерно на 20% выше у пациентов с легкими и тяжелыми нарушениями функций почек, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Исходя из анализа фармакокинетики у субъектов, очевидный пероральный клиренс эмпаглифлозина уменьшался со снижением рЖКФ, что обуславливает усиление действия препарата.

 

Пациенты с печеночной недостаточностью

 

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью в соответствии с классификацией Чайлд-Пью AUC эмпаглифлозин увеличился примерно на 23%, 47% и 75%, а Cmax – примерно на 4%, 23% и 48% соответственно по сравнению с суб с нормальной функцией печени.

 

Индекс массы тела

 

Индекс массы тела не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. AUC была на 5,82%, 10,4% и 17,3% меньше у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м2 соответственно по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м2.

 

Пол

Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

 

Раса

AUC была на 13,5% больше у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг/м2 по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг/м2.

 

Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

 

Дети

Начаты клинические исследования применения эмпаглифлозина детям в возрасте 10–18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Полученные на сегодняшний день данные по фармакокинетике и фармакодинамике сравнимы с таковыми у взрослых.

 

Клинические свойства.

Показания.

 

Лечение сахарного диабета 2 типа у взрослых, если соблюдение диеты и физические упражнения не обеспечивают адекватного контроля гликемии:

- как монотерапия при непереносимости метформина.

 

- в сочетании с другими гипогликемизирующими лекарственными средствами.

 

Относительно результатов исследования комбинированной терапии, в частности контроля гликемии и сердечно-сосудистых осложнений, см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства».

 

Противопоказания.

 

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

 

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

 

Эмпаглифлозин может усиливать мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и может увеличить риск обезвоживания и гипотонии (см. раздел «Особенности применения»).

 

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

 

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, могут увеличить риск гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии может быть рекомендовано снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при применении в комбинации с эмпаглифлозином (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

 

Фармакокинетические взаимодействия

Воздействие других лекарственных средств на эмпаглифлозин

 

Данные in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин 5'-дифосфоглюкуроносилтрансферазами UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин является субстратом транспортеров поглощения у человека OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин транспортируется с участием Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

 

Сопутствующее применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором ферментов уридин-дифосфоглюкуроносилтрансферазами (UGT) и OAT3, привело к повышению пика концентрации эмпаглифлозина в плазме крови на 26% и увеличению AUC на 53%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

 

Влияние индукции UGT на эмпаглифлозин не изучалось. Сопутствующее применение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из-за потенциального риска уменьшения эффективности.

 

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором транспортеров OAT3 и OATP1B1/1B3 in vitro показало, что после сопутствующего применения Cmax эмпаглифлозин повышался на 15%, а AUC уменьшался на 59%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

 

Ингибирование транспортеров OATP1B1/1B3 при сопутствующем применении с рифампицином обусловило повышение на Cmax 75% уменьшение AUC эмпаглифлозина на 35%. Эти изменения не считались клинически значимыми.

 

Влияние эмпаглифлозина при сопутствующем применении с верапамилом, ингибитором P-gp, и отдельно сходным. Это указывает на то, что ингибирование P-gp не оказывает клинически значимого влияния на эмпаглифлозин.

 

Исследования взаимодействия, проведенные при участии здоровых добровольцев, указывают на то, что на фармакокинетику эмпаглифлозина не влияет сопутствующее введение метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, верапамила, рамиприла, рамиприла.

 

Воздействие эмпаглифлозина на другие лекарственные средства

 

По данным исследований in vitro, эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформу CYP450. Эмпоглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Межлекарственные взаимодействия с участием основных изоформ CYP450 или UGT с эмпаглифлозином и сопутствующими введенными субстратами этих ферментов считаются маловероятными.

 

Эмпаглифлозин не ингибирует P-gp в терапевтических дозах. По данным исследований in vitro, маловероятно, что эмпаглифлозин повлечет за собой взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами P-gp. Сопутствующее применение дигоксина, субстрата P-gp и эмпаглифлозина обусловило до 6% увеличения AUC и 14% увеличение Cmax дигоксина. Эти изменения не считались клинически значимыми.

 

Эмпаглифлозин не ингибирует транспортеры поглощения у человека, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 in vitro в клинически значимых концентрациях, т.е. межврачебное взаимодействие с субстратами этих транспортеров поглощения считается маловероятным.

 

Исследования взаимодействия, проведенные при участии здоровых добровольцев, указывают на то, что эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, варфарина, рами.

 

Особенности применения.

Препарат Джардинс не следует применять пациентам с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

 

Диабетический кетоацидоз

Во время клинических исследований и постмаркетингового применения ингибиторов SGLT2 (включая эмпаглифлозин) сообщали о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в частности о случаях с угрозой жизни. В случаях ДКА проявлялся атипично, с лишь умеренным увеличением уровня глюкозы в крови (ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл)). Неизвестно, влияет ли повышение дозы эмпаглифлозина на вероятность возникновения ГКА.

 

Необходимо учитывать риск ДКА при таких неспецифических симптомах, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, осложнение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При возникновении этих симптомов пациентов следует немедленно проверить на предмет кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови.

 

Если у пациента подозревается или диагностирован ДКА, следует немедленно прекратить применение эмпаглифлозина.

 

В случае госпитализации пациента для значительных хирургических процедур или в случае серьезных острых болезней лечение нужно прервать. В обоих случаях лечение эмпаглифлозином можно восстановить после стабилизации состояния пациента.

 

Перед началом применения эмпаглифлозина в анамнезе пациента следует рассмотреть факторы, свидетельствующие о склонности к кетоацидозу.

 

Высокий риск кетоацидоза могут иметь пациенты с низкой функцией бета-клеток (например, в случае сахарного диабета 2 типа с низким уровнем С-пептида, латентного аутоиммунного диабета у взрослых или панкреатита в анамнезе); пациенты с состояниями, которые приводят к ограничению приема пищи или сильному обезвоживанию; пациенты, для которых снижают дозу инсулина, и пациенты с повышенной потребностью инсулина в связи с острой болезнью, хирургическим вмешательством или злоупотреблением алкоголем. Этим пациентам ингибиторы SGLT2 следует применять с осторожностью.

 

Восстановление терапии ингибиторами SGLT2 для пациентов с ДКА, которое наблюдалось ранее во время лечения ингибиторами SGLT2, не рекомендуется, если точно не установлен и не устранен другой провоцирующий ГКА фактор.

 

Безопасность и эффективность применения эмпаглифлозина пациентам с диабетом 1 типа не были установлены. Эмпаглифлозин не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Ограниченные данные клинических исследований позволяют предположить, что ГКА часто возникает при лечении ингибиторами SGLT2 пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

 

Применение пациентам с почечной недостаточностью

 

Препарат Джардинс не следует применять пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2 или клиренс креатинина (КК) ниже 60 мл/мин. У пациентов, хорошо переносящих эмпаглифлозин и у которых рЖКФ стабильно ниже 60 мл/мин/1,73 м2 или УК ниже 60 мл/мин, дозу эмпаглифлозина следует скорректировать или поддерживать на уровне 10 мг 1 раз в сутки. Эмпаглифлозин следует отменить, если рЖКФ стабильно ниже 45 мл/мин/1,73 м2 или УК – ниже 45 мл/мин.

 

Эмпаглифлозин не следует применять пациентам с ТСХПН или пациентам на диализе, поскольку ожидается, что препарат не будет эффективным у таких пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

 

Мониторинг функций почек

 

Ввиду механизма действия эффективность эмпаглифлозина зависит от функций почек.

 

Рекомендуется провести оценку функций почек следующим образом:

 

– до начала применения эмпаглифлозина и периодически во время лечения, то есть по крайней мере 1 раз в год (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»);

 

– до начала применения любого сопутствующего лекарственного средства, которое может оказать неблагоприятное влияние на функции почек.

 

Поражение печени

 

В ходе клинических исследований были сообщения о поражении печени при применении эмпаглифлозина. Причинно-следственная связь между эмпаглифлозином и поражением печени не установлена.

 

Повышенный гематокрит

 

Повышение гематокрита наблюдается при лечении эмпаглифлозином (см. раздел «Побочные реакции»).

 

Пациенты пожилого возраста

 

Воздействие эмпаглифлозина на выведение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации. Пациенты старше 75 лет имеют повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости. Большинство пациентов, получавших эмпаглифлозин, имели побочные реакции, связанные с уменьшением объема межклеточной жидкости по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому необходимо особое внимание к объему межклеточной жидкости при одновременном применении лекарственных средств, которые могут привести к его уменьшению (например диуретиков, АПФ-ингибиторов).

 

Опыт применения пациентам в возрасте от 85 лет ограничен. Применение эмпаглифлозина в данной категории пациентов не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Применение пациентам с риском уменьшения объема межклеточной жидкости

 

Исходя из механизма действия ингибиторов SGLT2, осмотический диурез, сопровождающий лечебную глюкозурию, может привести к незначительному снижению АД (см. раздел «Фармакодинамика»). Препарат следует применять с осторожностью пациентам, для которых снижение АД, обусловленное эмпаглифлозином, может представлять опасность, например пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентам, применяющим антигипертензивные лекарственные средства и имеющим гипотонию в анамнезе, или пациентам в возрасте от 75 лет.

 

В случае развития состояний, которые могут привести к потере жидкости (таких как желудочно-кишечные заболевания), пациентам, получающим эмпаглифлозин, рекомендуется тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например, физический осмотр, измерение артериального давления, лабораторные тесты, включая уровень гематокрита) и применение электролитов. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения эмпаглифлозином до устранения потери жидкости.

 

Инфекции мочевыводящих путей

 

Общая частота инфекций мочевых путей, зарегистрированных как нежелательные явления, была сходной у пациентов, получавших эмпаглифлозин 25 мг и плацебо, и выше у пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 мг (см. раздел «Побочные реакции»). В постмаркетинговых исследованиях наблюдались случаи осложнений в виде инфекций мочеполовых путей, включая пиелонефрит и уросепсис, у пациентов, получавших лечение эмпаглифлозином. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения эмпаглифлозином у пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей.

 

Ампутация нижних конечностей

 

В ходе исследования с другим ингибитором SGLT2 наблюдалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь пальца ноги). Неизвестно, это классовый эффект. Необходимо посоветовать пациентам с сахарным диабетом проводить профилактическое лечение заболеваний стоп.

 

Сердечная недостаточность

Опыт применения эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью класса I-II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ограничен и нет опыта клинических исследований применения эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью класса III-IV NYHA. В течение клинических исследований было сообщено о 10,1% пациентов с сердечной недостаточностью исходного уровня. Снижение кардиоваскулярной смертности у этих пациентов было сравнимо с таковым в общей популяции.

 

Лабораторные анализы мочи

У пациентов, принимающих Джардинс тест на глюкозу в моче будет положительным в связи с механизмом действия препарата.

 

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточности или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать это лекарственное средство.

 

Применение в период беременности или кормления грудью.

 

Беременность

 

Данных по применению эмпаглифлозина беременным женщинам нет. В качестве меры пресечения желательно избегать применения препарата Джардинс в период беременности.

 

Период кормления грудью

 

Неизвестно, проникает ли эмпаглифлозин в грудное молоко человека. Препарат Джардинс не следует применять при кормлении грудью.

 

Репродуктивная функция

 

Исследования влияния препарата Джардинс на фертильность человека не проводились.

 

 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

 

Препарат Джардинс оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако пациентам следует информировать о риске гипогликемии, если ДЖАРДИНС применяют в сочетании с препаратами сульфонилмочевины и/или инсулином.

 

▼Данное лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу, что позволит быстро определять новую информацию по безопасности. Обращаемся с просьбой к работникам учреждений здравоохранения сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Способ применения и дозы.

 

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, применяемыми при сахарном диабете. У пациентов, хорошо переносящих эмпаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки и имеющих рЖКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 и требующих более строгого гликемического контроля, доза может быть увеличена до 25 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная дозировка составляет 25 мг (см. ниже и раздел «Особенности применения»).

 

Когда эмпаглифлозин применяют в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином, следует рассмотреть возможность применения сульфонилмочевины или инсулина в низких дозах, чтобы уменьшить риск гипогликемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

 

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

 

Ввиду механизма действия эффективность эмпаглифлозина зависит от функций почек. Корректировка дозы не требуется для пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 или УК ≥ 60 мл/мин.

 

Эмпаглифлозин не следует применять пациентам с рЖКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 или УК < 60 мл/мин. Пациентам, которые хорошо переносят эмпаглифлозин и у которых рЖКФ стабильно ниже 60 мл/мин/1,73 м2 или УК ниже 60 мл/мин, дозу эмпаглифлозина следует скорректировать или поддерживать на уровне 10 мг 1 раз в сутки. Эмпаглифлозин следует отменить, если рЖКФ стабильно ниже 45 мл/мин/1,73 м2 или УК – ниже 45 мл/мин (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»).

 

Эмпаглифлозин не следует применять пациентам с терминальной стадией ХПН или пациентам на диализе, поскольку предполагается, что препарат не будет эффективным у таких пациентов (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

 

Пациенты с печеночной недостаточностью

 

Пациентам с печеночной недостаточностью корректировка дозы не требуется. Действие эмпаглифлозина усиливается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения эмпаглифлозина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью ограничен, поэтому препарат не рекомендуется применять этой категории пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

 

Пациенты пожилого возраста

 

Корректировка дозы, обусловленная возрастом пациента, не требуется. У пациентов старше 75 лет следует учитывать повышенный риск уменьшения объема межклеточной жидкости (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). Пациентам от 85 лет применение эмпаглифлозина не рекомендуется из-за ограниченного опыта применения (см. раздел «Особенности применения»).

 

Способ применения

 

Таблетки можно принимать с едой или без еды, запивая водой, не разжевывая. При пропуске дозы ее следует принять, как только пациент вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один и тот же день.

 

Дети.

 

Безопасность и эффективность применения эмпаглифлозина детям (до 18 лет) не изучалась, препарат не применяют этой категории пациентов.

 

Передозировка.

 

Симптомы

 

В ходе контролируемых клинических исследований разовые дозы до 800 мг эмпаглифлозина (эквивалентно 32-кратной наивысшей рекомендованной суточной дозе) у здоровых добровольцев и несколько ежедневных доз до 100 мг эмпаглифлозина (эквивалентно 4-кратному наибольшему пациенту. обусловили никакой токсичности. Эмпаглифлозин увеличивал выведение глюкозы с мочой, что приводило к увеличению объема мочи. Выявленное увеличение объема мочи не зависело от дозы и не было клинически значимым. Опыта применения человеку доз выше 800 мг нет.

 

Лечение

При передозировке следует начать лечение в соответствии с клиническим состоянием пациента. Выведение эмпаглифлозина путем гемодиализа не изучалось.

Побочные реакции.

Наиболее частой побочной реакцией была гипогликемия при применении с сульфонилмочевиной или инсулином.

 

Побочные реакции, возникающие у пациентов, получавших эмпаглифлозин в ходе плацебо-контролируемых исследований, представлены в таблице ниже.

 

Побочные реакции классифицированы по системам органов (согласно MedDRA) и частоте возникновения. Частота возникновения определяется как очень частые (>1/10), частые (>1/100-<1/10), нечастые (>1/1000-<1/100), единичные (>1/10000-<1/ 1000) или редкие (< 1/10 000) и неизвестные (нельзя оценить на основе имеющихся данных).

 

Класс системы органов	Очень частые	Частые	Нечастые	Единичные	Неизвестные
Инфекции и инвазии		Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов Инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефриты и уросепсис) a
Нарушение обмена веществ и пищеварительной системы	Гипогликемия (при применении с препаратами сульфонилмочевины или инсулином) a	Чувство жажды		Диабетический кетоацидоз*
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Зуд (общий) Сыпь	Крапивница		Ангиоедема
Со стороны сосудов			Уменьшение объема межклеточной жидкости a
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Повышенное выделение мочи a	Дизурия
Исследование		Увеличение липидов сыворотки крови b	Повышение уровня креатинина в крови/ снижение скорости клубочковой фильтрации a Увеличение гематокритуса

a Дополнительную информацию см. в следующих подразделах ниже.

 

b Увеличение среднего процента от исходного уровня холестерина 4,9% и 5,7% для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг соответственно по сравнению с 3,5% для плацебо; холестерин ЛПВП 3,3% и 3,6% по сравнению с 0,4%; холестерин ЛПНП 9,5% и 10,0% по сравнению с 7,5%; триглицериды 9,2% и 9,9% по сравнению с 10,5%.

 

c Изменение среднего значения базового уровня гематокрита было 3,4% и 3,6% для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг соответственно по сравнению с 0,1% для плацебо. В ходе клинических исследований значение гематокрита возвращалось к базовому значению через 30 дней после прекращения.

 

*См. См. раздел «Особенности применения».

 

Описание некоторых побочных реакций

 

Гипогликемия

 

Частота гипогликемии зависела от фоновой терапии во время соответствующих исследований и была сходной в случае применения эмпаглифлозина и плацебо как монотерапии, как дополнение к метформину, как дополнение к пиоглитазону с метформином или без него, как дополнение к линоглипину и метформину. эмпаглифлозин с метформином пациентам, впервые получавшим лечение, по сравнению с пациентами, которые применяли эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты ранее. Повышение частоты легкой гипогликемии наблюдалось при введении эмпаглифлозина и плацебо в качестве дополнения к метформину и сульфонилмочевины (эмпаглифлозин 10 мг: 16,1%, эмпаглифлозин 25 мг: 11,5%, до 8%, плацебо: или без него и с препаратом сульфонилмочевины или без него (эмпаглифлозин 10 мг: 19,5%, эмпаглифлозин 25 мг: 28,4%, плацебо: 20,6% во время первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать, эмпаглифлозин 10 мг: 36,1%, эмпаглифлозин 25 мг: 36,1%, плацебо 35,3% в ходе 78-недельного исследования), а также как дополнение к инсулину в дозированном шприце с метформином или без него 39,8%, эмпаглифлозин 25 мг: 41,3%, плацебо: 37,2% во время первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать, эмпаглифлозин 10 мг: 51,1%, эмпаглифлозин 25 мг: 7%, плацебо: 58% в ходе 52-недельного исследования).

 

Тяжелая гипогликемия (гипогликемия, требующая лечения)

 

Повышение частоты тяжелой гипогликемии не наблюдалось при применении эмпаглифлозина по сравнению с плацебо в форме монотерапии, как дополнение к метформину, как дополнение к метформину и препарату сульфонилмочевины и дополнение к пиоглитазону с метформином и без него, как комбинации эмпаглифлозина с метформином пациентам, впервые получавшим лечение, по сравнению с пациентами, применявшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты ранее. Повышение частоты тяжелой гипогликемии наблюдалось при введении эмпаглифлозина и плацебо как дополнение к базальному инсулину с метформином или без него и с препаратом сульфонилмочевины или без него (эмпаглифлозин 10 мг: 0%, эмпаглифлозин 25: первые 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать, эмпаглифлозин 10 мг: 0%, эмпаглифлозин 25 мг: 1,3%, плацебо: 0% в ходе 78-недельного исследования и как дополнение к инсулину в дозированном или без него (эмпаглифлозин 10 мг: 1,6%, эмпаглифлозин 25 мг: 0,5%, плацебо: 1,6% во время первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать в ходе 52-недельного исследования).

 

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов

 

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов возникали чаще у пациентов, получавших эмпаглифлозин (эмпаглифлозин 10 мг: 4,0%, эмпаглифлозин 25 мг: 3,9%) по сравнению с плацебо (1,0%). Эти инфекции возникали чаще у женщин, получавших эмпаглифлозин по сравнению с плацебо; у мужчин разница в частоте была менее выраженной. Инфекции половых путей были легкими или умеренными по интенсивности.

 

Повышенное выделение мочи

 

Повышенное выделение мочи (включая предварительно определенные сроки - поллакурия, полиурия и никтурия) чаще наблюдалось у пациентов, получавших эмпаглифлозин (эмпаглифлозин 10 мг: 3,5%, эмпаглифлозин 25 мг: 3,3%), по сравнению с плаце %). Повышенное выделение мочи было в основном легким или умеренным по интенсивности. Частота случаев никтурии была похожа на плацебо и эмпаглифлозин (< 1%).

 

Инфекции мочевыводящих путей

 

Общая частота инфекций мочевыводящих путей, которые сообщались как нежелательные явления, была сходной у пациентов, получавших эмпаглифлозин 25 мг и плацебо (7,0% и 7,2%), и выше при применении эмпаглифлозина 10 мг (8,8%). Подобно плацебо, инфекции мочевыводящих путей чаще возникали при применении эмпаглифлозина у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность (легкая, умеренная, тяжелая) инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, получавших эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей возникали чаще у женщин, получавших эмпаглифлозин по сравнению с плацебо; у мужчин разницы не было.

 

 

Уменьшение объема межклеточной жидкости

 

Общая частота уменьшения объема межклеточной жидкости (включая предварительно определенные сроки – снижение артериального давления (амбулаторно), снижение систолического артериального давления, обезвоживание, артериальная гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотония и обмороки). : 0,6%, эмпаглифлозин 25 мг: 0,4%) и плацебо (0,3%). Частота случаев уменьшения объема межклеточной жидкости была повышена у пациентов в возрасте от 75 лет, получавших эмпаглифлозин 10 мг (2,3%) или эмпаглифлозин 25 мг (4,3%) по сравнению с плацебо (2,1%).

 

Повышение уровня креатинина в крови/ снижение скорости клубочковой фильтрации

 

Общая частота повышения уровня креатинина в крови и снижение скорости клубочковой фильтрации была сходной в случае применения эмпаглифлозина и плацебо (повышение уровня креатинина в крови: эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 0,6%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 0,0 : 0,5%, снижение скорости клубочковой фильтрации: эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 0,1%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 0%, плацебо: 0,3%.

 

Как правило, у пациентов, получавших эмпаглифлозин, при длительном лечении начальное повышение уровня креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации было временным или обратимым после прекращения терапии.

 

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

 

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

 

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

 

Упаковка.

По 10 таблеток в перфорированном блистере; по 1 или 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/ Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Германия.

 

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Бингер Штрассе 173, 55216, Ингельхайм на Рейне, Германия/ Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Germany.