САНДОСТАТИН® ЛАР порошок для сусп. д/ин. по 20 мг во флак. №1 с р-лем

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

САНДОСТАТИН® ЛАР

 (SANDOSTATIN® LAR®)

Склад:

діюча речовина: октреотид у вигляді октреотиду ацетату;

1 флакон з порошком 10 мг містить октреотиду ацетату 11,2 мг, що відповідає 10 мг октреотиду;

1 флакон з порошком 20 мг містить октреотиду ацетату 22,4 мг, що відповідає 20 мг октреотиду;

1 флакон з порошком 30 мг містить октреотиду ацетату 33,6 мг, що відповідає 30 мг октреотиду;

допоміжні речовини: полі (DL-лактид-ко-гліколід), маніт (Е 421);

розчинник для приготування суспензії для ін’єкцій:

1 попередньо заповнений шприц об’ємом 2,0 мл містить натрію кармелозу/натрію карбоксиметилцелюлозу, маніт (Е 421), воду для ін’єкцій, полоксамер 188.

Лікарська форма. Порошок для суспензії для ін’єкцій у комплекті з розчинником.

Основні фізико-хімічні властивості. Порошок білого до білого з жовтуватим відтінком кольору. Розчинник для приготування суспензії для ін’єкцій: від прозорого до не більш інтенсивно опалесцюючого, ніж еталонна суспензія І Европ. Фарм. розчин від безбарвного до злегка жовтого або коричневого кольору.

Фармакотерапевтична група. Препарати гормонів для системного застосування (за винятком статевих гормонів та інсуліну). Гіпофізарні, гіпоталамічні гормони та їх аналоги. Гіпоталамічні гормони. Соматостатин та аналоги. Октреотид.

Код АТX H01C B02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.  

Октреотид – синтетичний октапептид, похідне природного гормону соматостатину з подібними фармакологічними ефектами, але зі значно більшою тривалістю дії. Препарат пригнічує патологічно підвищену секрецію гормону росту (ГР), а також пептидів і серотоніну, що продукуються у гастро-ентеро-панкреатичній ендокринній системі.

Досліди на тваринах показали, що октреотид є більш потужним інгібітором секреції ГР, глюкагону та інсуліну, ніж соматостатин; препарат інгібує секрецію ГР та глюкагону з більшою селективністю.

У здорових добровольців октреотид, подібно до соматостатину, пригнічує:

·          секрецію ГР, стимульоване аргініном, фізичним навантаженням та інсуліновою гіпоглікемією;

·          секрецію інсуліну, глюкагону, гастрину, інших пептидів гастро-ентеро-панкреатичної ендокринної системи, спричинене прийомом їжі, а також секрецію  інсуліну і глюкагону, стимульовані аргініном;

·          секрецію тиреотропного гормону (ТТГ), стимульоване рилізинг-фактором тиреотропного гормону (ТРГ).

На відміну від соматостатину, октреотид пригнічує секрецію ГР більше, ніж інсулін, його введення не супроводжується рикошетною гіперсекрецією гормонів (наприклад, ГР у пацієнтів з акромегалією).

У пацієнтів з акромегалією Сандостатин® ЛАР, галеновий препарат октреотиду, може вводитися з інтервалами 4 тижні, що забезпечує постійні терапевтичні рівні октреотиду в сироватці крові, послідовно знижуючи рівень ГР і нормалізуючи концентрацію інсуліноподібного фактора росту-1 (ІФР-1) у сироватці крові більшості пацієнтів. У більшості пацієнтів Сандостатин® ЛАР виражено зменшує клінічні прояви хвороби, такі як головний біль, підвищене потовиділення, парестезія, втомлюваність, остеоартралгія та зап’ястний сухожильний синдром. У значної частини (50%) пацієнтів з акромегалією, які раніше не лікувалися, і мають аденому гіпофіза з гіперсекрецією ГР, лікування Сандостатином® ЛАР призводило до зменшення об’єму пухлини на > 20%. Крім того, короткострокові дослідження показують, що застосування октреотиду перед хірургічним лікуванням у деяких пацієнтів з аденомою гіпофіза може призвести до зменшення розмірів пухлини. В той же час, хірургічне лікування не слід відкладати.

У пацієнтів з ендокринними активними пухлинами шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози лікування Сандостатином® ЛАР забезпечує постійний контроль ряду клінічних симптомів, пов’язаних із захворюванням. Дія октреотиду на різні типи ендокринно активних пухлин шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози описана нижче.

Карциноїдні пухлини.

Введення октреотиду може призвести до полегшення симптомів, зокрема відчуття приливів і діареї. У багатьох випадках це супроводжується зниженням концентрації серотоніну в плазмі крові і зменшенням виведення 5-гідроксііндолоцтової кислоти з сечею.

Пухлини, що характеризуються гіперпродукцією вазоактивного інтестинального пептиду (ВІП).

Біохімічною характеристикою даних пухлин є надлишковий синтез ВІП. У більшості випадків застосування октреотиду призводить до зменшення тяжкості секреторної діареї, типової для даної патології,  що поліпшує якість життя пацієнта. Це супроводжується зменшенням кількості асоційованих порушень в електролітному балансі, наприклад гіпокаліємії, що дає можливість відмінити ентеральне і парентеральне введення рідини і електролітів. У деяких пацієнтів за даними комп’ютерної томографії, відбувається уповільнення або припинення прогресування пухлини і навіть зменшення її розмірів, особливо метастазів у печінку. Клінічне покращання зазвичай супроводжується зниженням (аж до нормальних значень) концентрації ВІП у плазмі крові.

Глюкагономи.

Введення октреотиду призводить у більшості випадків до суттєвого зменшення некротизуючих мігруючих висипань, які є характерними для даного стану. Октреотид не має жодного суттєвого впливу на вираженість цукрового діабету, що часто спостерігається при глюкагономах, і зазвичай не призводить до зниження  потреби в інсуліні або пероральних цукрознижувальних препаратах. У пацієнтів з діареєю октреотид спричиняє зниження її тяжкості, що супроводжується збільшенням маси тіла.

При застосуванні октреотиду часто відмічається швидке зниження концентрації глюкагону в плазмі крові, однак при тривалому лікуванні цей ефект не зберігається. В той же час симптоматичне покращання залишається стабільним  тривалий час.

Гастриноми/синдром Золлінгера-Еллісона.

В основному терапія інгібіторами протонного насоса або блокаторами гістамінових Н2-рецепторів пригнічує гіперсекрецію соляної кислоти в шлунку. Однак інгібітори протонного насосу або блокатори Н2-гістамінових рецепторів не завжди можуть належним чином полегшувати діарею, яка також є важливим симптомом захворювання.  У деяких пацієнтів Сандостатин® ЛАР допомагає у подальшому зменшенні гіперсекреції соляної кислоти і призводить до клінічного поліпшення, у тому числі при діареї, шляхом зменшення підвищеної концентрації гастрину.

Інсуліноми.

Введення октреотиду знижує рівень імунореактивного інсуліну в крові. У пацієнтів з операбельною пухлиною октреотид може забезпечити відновлення і підтримання нормоглікемії у передопераційний період. У пацієнтів з неоперабельними доброякісними і злоякісними пухлинами контроль за глікеміїєю може покращитися і без одночасного тривалого зниження рівня інсуліну в крові.

Метастатичні нейроендокринні  пухлини кишечника або первинні пухлини невідомої локалізації, коли інші первинні локалізації, окрім кишечника, було виключено.

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження фази III (PROMID) показало, що Сандостатин® ЛАР пригнічує ріст пухлин у пацієнтів із метастатичними нейроендокринними  пухлинами середньої кишки (тонка кишка, апендикс, сліпа кишка та висхідний відділ ободової кишки). 85 пацієнтів були рандомізовані до груп застосування Сандостатину® ЛАР 30 мг кожні 4 тижні (n = 42) або плацебо (n = 43) протягом 18 місяців або до прогресування пухлини, або до смерті.

Основними критеріями включення були: відсутність попереднього курсу лікування, гістологічно підтверджений діагноз, місцево неоперабельні або метастатичні добре диференційовані пухлини; функціонально активні або неактивні нейроендокринні пухлини/карциноми; локалізація первинної пухлини у середній кишці (тонка кишка, апендикс, сліпа кишка та висхідний відділ ободової кишки) або із невідомою локалізацією первинної пухлини, що була віднесена до середньої кишки, якщо  первинна локалізація у підшлунковій залозі, грудній клітці або іншому місці була виключена.

Первинною кінцевою точкою був час до прогресування пухлини або смерті через пухлину (TTP).

Аналіз за призначеним лікуванням (ITT аналіз) всіх рандомізованих пацієнтів показав, що 26 випадків прогресування або летальних випадків, пов’язаних з пухлинами, спостерігалися в групі Сандостатину® ЛАР, в той же час в групі плацебо – 41 випадок (ВР=0,32; 95 % ДІ: 0,19-0,55; p=0,000015).

При проведенні консервативного аналізу ITT, при якому 3 пацієнти були виключені з рандомізації, встановлено, що 26 та 40 випадків прогресування або смерті внаслідок пухлини спостерігалися в групі Сандостатину® ЛАР та плацебо відповідно (ВР=0,34; 95 % ДІ: 0,20-0,59; p-значення=0,000072; рис.1).

У популяції консервативного ІТТ (сІТТ) аналізу, в якій 3 пацієнти були виключені з дослідження під час рандомізації, у групах Сандостатину® ЛАР та плацебо було відмічено відповідно 26 та 40 випадків прогресування або смерті внаслідок пухлини

Медіана часу до прогресування пухлини становила 14,3 місяця (95 % ДІ: 11,0-28,8 місяця) у групі Сандостатину® ЛАР та 6 місяців (95 % ДІ: 3,7-9,4 місяця) у групі плацебо.

При аналізі популяції перед протоколом, в якому додаткові пацієнти були відсіяні наприкінці терапії, отримуваної в рамках дослідження, в групах Сандостатину® ЛАР і плацебо спостерігалося відповідно 19 та 38 випадків прогресування пухлини або смерті внаслідок  пухлини (ВР=0,24; 95% ДІ: 0,13-0,45; p-значення=0,0000036).

Рис 1. Оцінка часу до прогресування пухлини за методом Каплана-Мейєра у групах Сандостатину® ЛАР та плацебо (популяція при проведенні консервативного ІТТ аналізу)

Показники часу до початку прогресування пухлини за даними популяційного аналізу

Ефект від терапії був подібним у пацієнтів із функціонально активними (ВР=0,23; 95 % ДІ: 0,09-0,57) та неактивними пухлинами (ВР=0,25; 95 % ДІ: 0,10-0,59). Після 6 місяців лікування стабільний стан відмічався у 66 % пацієнтів групи Сандостатину® ЛАР та у 37 % пацієнтів групи плацебо.