СУТЕНТ капсулы по 12,5 мг №28 (7х4)

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

CУТЕНТ

(SUTENT™)

Склад:

діюча речовина: сунітініб; 1 капсула містить 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг або 50 мг сунітінібу у вигляді малату;

допоміжні речовини: вміст капсули: маніт (E 421), натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат; капсула: желатин, для капсул по 12,5 мг – титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (Е 172); для капсул по 25 мг та по 50 мг – титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172); для капсул по 37,5 мг – титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01XЕ04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Метастатичний нирковоклітинний рак (МНКР).

Сутент показаний для лікування розповсюдженої і/або метастатичної форми нирковоклітинної карциноми.

Стромальні пухлини травного тракту (СПТТ).

Стромальні пухлини травного тракту (СПТТ), після неефективного лікування іматинібом мезилатом внаслідок резистентності або непереносимості.

Нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НППЗ).

Сутент показаний для лікування неоперабельних або метастатичних, добре диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози з прогресуванням захворювання у дорослих.
Досвід застосування Сутенту як препарату лікування першої лінії обмежений.

Протипоказання. Підвищена чутливість до сунітінібу малату або будь-якого з компонентів препарату.

Спосіб застосування та дози.

Лікування сунітінібом повинен розпочинати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Дозування

Рекомендована доза Сутенту для лікування стромальних пухлин травного тракту та метастатичних нирковоклітинних карцином становить 50 мг перорально один раз на день протягом 4 тижнів з подальшим періодом відпочинку тривалістю 2 тижні (схема 4/2), що загалом складає один цикл лікування тривалістю 6 тижнів.

Для лікування нейроендокринних пухлин підшлункової залози рекомендована доза Сутенту становить 37,5 мг перорально один раз на день. До курсу лікування не входять заплановані періоди відпочинку.

Корекція дози

Безпечність та переносимість

Під час лікування стромальних пухлин травного тракту та метастатичних нирковоклітинних карцином можлива корекція дози з кроком по 12,5 мг препарату, виходячи з індивідуальних показників безпечності та переносимості. Добова доза не повинна перевищувати 75 мг або бути меншою за 25 мг.

Під час лікування нейроендокринних пухлин підшлункової залози можлива корекція дози з кроком по 12,5 мг препарату, виходячи з індивідуальних показників безпечності та переносимості. Максимальна доза, яку використовували у ході дослідження лікування нейроендокринних пухлин підшлункової залози, становила 50 мг на день.

Виходячи з індивідуальних показників безпечності та переносимості, може виникати необхідність перерви у лікуванні.

Інгібітори/індуктори CYP3A4

Слід уникати одночасного призначення сунітінібу з потужними індукторами CYP3A4, такими як рифампіцин. Якщо це неможливо, то може бути потрібне поступове підвищення дози сунітінібу з кроком по 12,5 мг (до максимальної дози 87,5 мг на добу при лікуванні стромальних пухлин травного тракту та метастатичних нирковоклітинних карцином або 62,5 мг на добу при лікуванні нейроендокринних пухлин підшлункової залози) за умови ретельного моніторингу переносимості препарату.

Слід уникати одночасного призначення сунітінібу з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як кетоконазол. Якщо це неможливо, дозу сунітінібу можна знизити (до мінімального рівня            37,5 мг на добу при лікуванні стромальних пухлин травного тракту та метастатичних нирковоклітинних карцином або до 25 мг на добу при лікуванні нейроендокринних пухлин підшлункової залози) за умови ретельного моніторингу переносимості препарату.

Слід розглянути можливість призначення іншого супутнього препарату, що не впливає на CYP3A4 або має мінімальну здатність пригнічувати або стимулювати активність цього ферменту.

Особливі групи пацієнтів

Застосування пацієнтами літнього віку (³ 65 років)

Вік приблизно однієї третини пацієнтів, які отримували сунітініб у ході клінічних досліджень, був 65 років або більше. Не було виявлено істотних розбіжностей у безпечності або ефективності між старшими та молодшими пацієнтами.

Пацієнти з порушенням функцій печінки

У разі призначення сунітінібу пацієнтам з легкими чи помірними порушеннями функцій печінки (класи А та В за класифікацією Чайлд-П´ю) рекомендації щодо зниження початкової дози відсутні. Не можна рекомендувати застосування сунітінібу для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П´ю).

Пацієнти з порушенням функції нирок

У випадку призначення Сутенту для лікування пацієнтів з порушеннями функцій нирок (від легкого до тяжкого ступеня) або пацієнтів з термінальним захворюванням нирок, які перебувають на гемодіалізі, немає потреби у корекції початкової дози препарату. Коригування подальших доз слід проводити, виходячи з індивідуальних показників безпечності та переносимості.

Спосіб застосування

Сутент призначений для перорального застосування. Препарат можна приймати як з їжею, так і без їжі.

Якщо дозу препарату було пропущено, пацієнтові не слід приймати додаткову дозу. Пацієнт повинен прийняти звичайну призначену йому дозу наступного дня.

Побічні реакції.

Найбільш важливі серйозні побічні реакції (у тому числі з летальними наслідками), пов’язані із застосуванням сунітінібу, – це ниркова недостатність, серцева недостатність, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливи (наприклад, шлунково-кишкова кровотеча, крововиливи в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивідних шляхах або в мозок). До найбільш поширених побічних реакцій будь-якого ступеня (які відзначалися  у ході досліджень за участю пацієнтів з нирковоклітинними карциномами, стромальними пухлинами травного тракту та нейроендокринними пухлинами підшлункової залози) належать зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, розлади з боку травного тракту (тобто діарея, нудота, стоматит, диспепсія та блювання), знебарвлення шкіри та синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Протягом подальшого лікування інтенсивність цих симптомів може знижуватись. Під час лікування може розвинутись гіпотиреоз. До поширених побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку системи крові (наприклад нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія).

До явищ з летальним наслідком, які були розцінені як можливо пов’язані з сунітінібом, належать поліорганна недостатність, дисеміноване внутрішньосудинне згортання, перитонеальна кровотеча,  недостатність надниркових залоз, пневмоторакс, шок та раптова смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомляли у пацієнтів зі стромальними пухлинами травного тракту, метастатичними нирковоклітинними карциномами та нейроендокринними пухлинами підшлункової залози Ці побічні реакції належали до поєднаної серії даних, яка складалася із 7115 пацієнтів. Перелік побудовано за класами та системами органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік також включає побічні реакції, які спостерігалися в рамках клінічних досліджень у післяреєстраційному періоді. У межах кожної групи частоти побічні реакції наведено у порядку зниження серйозності.  Частота  визначається  як:  дуже  часто  (≥ 1/10),  часто  (від  ³ 1/100 до 
< 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ³ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко 
(< 1/10 000), невідомо (неможливо встановити, виходячи з наявної інформації).

Побічні реакції, зареєстровані у ході клінічних досліджень.

Інфекції та інвазії: часто: вірусні інфекції, респіраторні інфекційні захворювання, абсцеси, грибкові інфекції, інфекції сечовидільних шляхів, інфекції шкіри, сепсис; нечасто: некротичний фасциїт, бактеріальні інфекції.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія; часто: лімфопенія; нечасто: панцитопенія; рідко: тромботична мікроангіопатія.

З боку імунної системи: нечасто: гіперчутливість; рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи: дуже часто: гіпотиреоз; нечасто: гіпертиреоз; рідко: тиреоїдит.

З боку метаболізму та травлення: дуже часто: зниження апетиту; часто: дегідратація, гіпоглікемія; рідко: синдром лізису пухлини.

З боку психіки: дуже часто: безсоння; часто: депресія.

З боку нервової системи: дуже часто: запаморочення, порушення сприйняття смаку, головний біль; часто: парестезія, периферична невропатія, гіпестезія, гіперестезія; нечасто: внутрішньочерепний крововилив, інсульт, транзиторна ішемічна атака; рідко: синдром оборотної задньої енцефалопатії.

З боку органів зору: часто: періорбітальний набряк, посилена сльозотеча, набряк повік.

З боку серця: часто: ішемія міокарда, зменшення фракції викиду; нечасто: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, серцева недостатність, кардіоміопатія, перикардіальний випіт, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі; рідко: недостатність лівого шлуночка, шлуночкова тахікардія типу пірует.

З боку судинної системи: дуже часто: артеріальна гіпертензія; часто: тромбоз глибоких вен, припливи, гіперемія; нечасто: кровотеча з пухлини.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель; часто: емболія легеневої артерії, плевральний випіт, гемоптизис, задишка при фізичному навантаженні, біль у роті та горлі, закладеність носа, сухість слизової носа; нечасто: легенева кровотеча, дихальна недостатність.

З боку травного тракту: дуже часто: стоматит, біль у животі, блювання, діарея; диспепсія, нудота,  запор; часто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, шлунково-кишкова кровотеча, езофагіт, здуття живота, дискомфорт у животі, ректальна геморагія, кровотеча з ясен, виразки у роті, прокталгія, хейліт,  геморой, глосодинія, біль у роті, сухість у роті, метеоризм, дискомфорт у роті, відрижка; нечасто: шлунково-кишкова перфорація, панкреатит, анальна нориця.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто: печінкова недостатність, холецистит, порушення функцій печінки; рідко: гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто: зміна кольору шкіри, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висипання, зміна кольору волосся, сухість шкіри; часто: лущення шкіри, шкірні реакції, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербіж, гіперпігментація шкіри, ураження шкіри, гіперкератоз, дерматит, ураження нігтів; рідко: мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, гангренозна піодермія, токсичний епідермальний некроліз.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин: дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині; часто: кістково-м'язовий біль, м'язові спазми, міалгія, слабкість у м’язах; нечасто: остеонекроз щелепи, нориця; рідко: рабдоміоліз, міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, хроматурія, протеїнурія; нечасто: кровотеча із сечовивідних шляхів; рідко: нефротичний синдром.

Загальні розлади та розлади у місці введення препарату: дуже часто: запалення слизової оболонки, підвищена втомлюваність, набряк, гарячка; часто: біль у грудній клітці, біль, грипоподібне захворювання, озноб; нечасто: порушення загоєння.

Лабораторні дослідження: часто: зниження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів, підвищення рівня ліпази, зниження кількості тромбоцитів, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення артеріального тиску, підвищення рівня сечової кислоти крові; нечасто: підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові. 

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції та інвазії. Були отримані повідомлення про випадки серйозних інфекцій (на тлі нейтропенії та без неї), у тому числі з летальними наслідками. Повідомляли про випадки некротизуючого фасциїту, у тому числі очеревини, які в окремих випадках призводили до летального наслідку.

Розлади системи крові та лімфатичної системи. Повідомлялося про випадки тромботичної мікроангіопатії, у деяких випадках із летальними наслідками. Пацієнтам із розвитком тромботичної мікроангіопатії слід припинити терапію сунітінібом і призначити своєчасне лікування. Після припинення лікування спостерігалося купірування симптомів тромботичної мікроангіопатії.

Повідомляли про зниження абсолютної кількості нейтрофілів ІІІ і ІV ступеня тяжкості. Також повідомляли про зниження вмісту тромбоцитів III і IV ступенів тяжкості. Вищеописані небажані події не є частими, звичайно вони були оборотні і не потребували припинення лікування. Жодна із цих подій не була летальною, про рідкі летальні гематологічні події, включаючи кровотечі, пов’язані з тромбоцитопенією та нейтропенією, повідомлялось під час постмаркетингового досвіду. Під час лікування сунітінібом спостерігали виникнення анемій як на ранньому, так і на пізньому етапі лікування. Повідомляли про випадки анемій III та IV ступенів тяжкості. Пацієнтам, які отримують сунітініб, слід проводити загальний аналіз крові на початку кожного циклу лікування.

Розлади імунної системи. Повідомляли про реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

Розлади нервової системи. Була отримана невелика кількість повідомлень про виникнення в пацієнтів судомних нападів із наявними рентгенологічними ознаками синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ), у тому числі з летальними наслідками. Під час клінічних досліджень сунітінібу повідомлялося про дизгевзію (порушення смаку), див. розділ «Особливості застосування».

Розлади метаболізму та травлення. У пацієнтів із примітивною нейроектодермальною пухлиною спостерігалася вища частота гіпоглікемії порівняно з метастатичною нирковоклітинною карциномою та шлунково-кишковою стромальною пухлиною. Проте більшість із цих побічних реакцій, які спостерігалися під час клінічних досліджень, вважалися не пов'язаними з досліджуваним лікуванням.

 Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомляли про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціональних проб печінки, гепатит або печінкову недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини: повідомлялося про випадки гангренозної піодермії, яка зазвичай була оборотною після відміни лікарського засобу.

Розлади кістково-м’язової системи та сполучних тканин. Повідомляли про випадки міопатії та/або рабдоміолізу, деякі з них супроводжувались гострою нирковою недостатністю. Пацієнтам з ознаками або симптомами токсичності відносно м’язів слід надавати допомогу згідно з діючими стандартами медичної практики.

Повідомляли про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних з некрозом та регресією пухлини, що у окремих випадках призводили до смерті.

У пацієнтів, які отримували лікування сунітінібом, були описані випадки розвитку остеонекрозу щелепи, більшість з яких спостерігалися у пацієнтів з відомими факторами ризику розвитку остеонекрозу щелепи, зокрема вплив внутрішньовенних бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі захворювань зубів, що потребували інвазивного стоматологічного втручання.

Венозна тромбоемболія.

Випадки венозної тромбоемболії були зареєстровані у пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували сунітініб під час клінічних випробуваннь. Окремі летальні випадки були зареєстровані під час постмаркетингового застосування препарату.

Артеріальна тромбоемболія.

Випадки артеріальної тромбоемболії (ATE), іноді із летальним наслідком, були зареєстровані у пацієнтів, які отримували сунітініб. Найчастіше вони включали інсульт, транзиторні ішемічні атаки та інфаркт головного мозку. Фактори ризику, пов’язані з АТС, як доповнення до основного злоякісного захворювання та віку ³ 65 років, включають артеріальну гіпертензією, цукровий діабет та попередні тромбоемболічні захворювання.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення «ризик/користь» для лікарського засобу. Кваліфікованих працівників у сфері охорони здоров'я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції згідно з місцевими національними вимогами.

Передозування. Немає специфічного антидоту, що застосовується при передозуванні препаратом Сутент. Лікування передозування симптоматичне, повинно ґрунтуватися на загальних підтримуючих заходах. Неабсорбований препарат можна видалити шляхом блювання і промивання шлунка. Повідомлялося про випадки передозування; деякі випадки характеризувалися побічними реакціями, що відповідали профілю безпеки сунітінібу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Застосування препарату вагітним жінкам не вивчалось.

Сутент слід приймати під час вагітності тільки у тому випадку, якщо очікувана користь від лікування перевищує потенційний ризик токсичної дії препарату на плід. Якщо препарат застосовують під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніє під час прийому препарату, її варто інформувати про потенційний ризик токсичної дії препарату на плід. Жінкам репродуктивного віку варто рекомендувати запобігати вагітності протягом періоду прийому препарату Сутент.

Жінки репродуктивного віку можуть приймати препарат Сутент, коли користь від застосування перевищує потенційний ризик.

Період годування груддю. Невідомо, чи екскретується сунітініб або його основний активний метаболіт у грудне молоко. Оскільки лікарські засоби часто виділяються в грудне молоко, існує потенційний ризик серйозних побічних реакцій у немовлят, тому жінкам не слід годувати груддю протягом періоду прийому препарату Сутент.

Вплив на репродуктивну функцію. Згідно з результатами доклінічних досліджень, лікування сунітінібом може спричинити порушення репродуктивної функції чоловіків та жінок.

Діти. Безпеку й ефективність застосування Сутенту пацієнтам дитячого віку не досліджували, тому застосування дітям препарату не рекомендовано.

Особливості застосування.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини.

Пацієнтів необхідно попередити, що може спостерігатися депігментація волосся або шкіри. Інші дерматологічні ефекти можуть включати сухість, потовщення шкіри або утворення на ній тріщин, пухирі або в поодиноких випадках висипання на долонях і підошвах.

Крововиливи (кровотечі).

Пацієнти, які паралельно отримують лікування антикоагулянтами (наприклад варфарином, аценокумаролом), повинні періодично проходити контрольне обстеження, що включає проведення загального аналізу крові (оцінку рівня тромбоцитів), визначення рівнів факторів згортання крові (протромбіновий час/МНВ) та об’єктивне обстеження.

Шлунково-кишкові розлади.

Необхідна підтримуюча терапія при побічних реакціях з боку травного тракту. Вона може включати застосування лікарських засобів із протиблювотною, антидіарейною або антацидною дією.

Артеріальна гіпертензія.

Слід проводити скринінгове обстеження пацієнтів для виявлення артеріальної гіпертензії та за необхідності контролювати їх стан. Пацієнтам з тяжкою гіпертензією, що не піддається медикаментозному лікуванню, рекомендовано тимчасово призупинити прийом препарату. Після досягнення адекватного контролю за артеріальною гіпертензією лікування можна продовжити.

Гематологічні побічні реакції.

На початку кожного циклу лікування Сутентом пацієнтам варто проводити розгорнуте дослідження крові.

Серцево-судинні реакції.

Пацієнти з наявними кардіологічними факторами ризику та/або з ішемічною хворобою серця в анамнезі потребують ретельного нагляду для виявлення клінічних ознак та симптомів застійної серцевої недостатності.

Лікарям рекомендовано співвідносити ці ризики та потенційну користь від застосування сунітінібу. Також слід розглянути можливість проведення вихідної та періодичних поточних оцінок фракції викиду лівого шлуночка протягом лікування сунітінібом. У пацієнтів без кардіологічних факторів ризику слід розглянути можливість оцінки фракції викиду на вихідному рівні.

За наявності клінічних проявів застійної серцевої недостатності рекомендовано припинити лікування сунітінібом. При зниженні фракції викиду на 20-50 % від вихідного рівня за відсутності клінічних ознак застійної серцевої недостатності слід призупинити лікування сунітінібом та/або знизити його дозу.

Подовження інтервалу QT.

Подовження інтервалу QTc може призводити до підвищеного ризику шлуночкових аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії типу пірует. Сунітініб слід з обережністю призначати пацієнтам, в анамнезі яких є випадки подовження інтервалу QT, пацієнтам, які приймають антиаритмічні препарати, або лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT, а також пацієнтам, у яких вже наявні захворювання серця, брадикардія або порушення електролітного балансу. Слід обмежувати одночасне застосування сунітінібу та потужних інгібіторів CYP3A4 через можливе підвищення концентрації сунітінібу у плазмі крові.

Розлади з боку щитовидної залози.

Кожному пацієнтові рекомендується проводити початкову оцінку показників функції щитовидної залози. Пацієнти з супутньою гіпо- або гіперфункцією щитовидної залози повинні перед курсом терапії отримувати лікування згідно з відповідними стандартами. Під час лікування сунітінібом кожні три місяці необхідно паралельно контролювати функцію щитовидної залози. Крім цього, цих пацієнтів потрібно ретельно оглядати на предмет виникнення ознак або симптомів порушення щитовидної залози. У пацієнтів з ознаками і/або симптомами супутнього порушення щитовидної залози необхідно проводити лабораторні обстеження для оцінки функції цієї залози згідно з клінічними показаннями. Пацієнтів з прогресуванням порушення функції щитовидної залози потрібно лікувати згідно з відповідними стандартами надання медичної допомоги

Панкреатит.

Повідомляли про серйозні явища з боку підшлункової залози, деякі з них призводили до летального наслідку. За наявності симптомів панкреатиту пацієнтам слід відмінити сунітініб та розпочати відповідне підтримуюче лікування.

Гепатотоксичність.

Слід контролювати результати функціональних тестів печінки (рівні аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну) до початку лікування, під час кожного циклу лікування та за клінічними показниками. За наявності ознак або симптомів печінкової недостатності слід відмінити сунітініб та розпочати відповідне підтримуюче лікування.

Ниркова функція.

Фактори ризику, пов’язані з нирковою недостатністю у пацієнтів, які отримують сунітініб, включають літній вік, цукровий діабет, серцеву недостатність, артеріальну гіпертензію, сепсис, зневоднення та рабдоміоліз. Безпечність довготривалого лікування сунітінібом пацієнтів з помірною та тяжкою протеїнурією систематично не досліджувалась. Рекомендується робити базовий аналіз сечі та перевіряти пацієнтів щодо виникнення чи погіршення протеїнурії. Слід відмінити сунітініб пацієнтам з нефротичним синдромом.

Нориці (фістули).

При формуванні фістул лікування сунітінібом слід припинити. Доступна обмежена інформація щодо продовження застосування сунітінібу пацієнтам з фістулами.

Порушення загоєння ран.

Випадки порушення загоєння ран були зареєстровані під час терапії сунітінібом.
Рекомендується тимчасова відміна сунітінібу пацієнтам, у яких плануються значні хірургічні втручання. Рішення щодо поновлення терапії сунітінібом після серйозних хірургічних втручань повинно базуватись на клінічній оцінці відновлення після операції.

Остеонекроз щелепи (OНЩ).

Випадки OНЩ зареєстровано у пацієнтів, які отримували Сутент. Більшість випадків захворювання були у пацієнтів, які отримували попереднє або супутнє лікування внутрішньовенними бісфосфонатами, для яких ОНЩ є визначеним ризиком. Інвазивні стоматологічні процедури також є фактором ризику. До початку лікування Сутентом необхідно провести стоматологічні обстеження і відповідну превентивну терапію. Пацієнтам, які раніше отримували або отримують внутрішньовенні бісфосфонати, слід уникати проведення інвазивних стоматологічних процедур, якщо це можливо.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк.

Якщо у результаті підвищеної чутливості виникає ангіоневротичний набряк, лікування сунітінібом потрібно перервати і надати пацієнту стандартну медичну допомогу.

Порушення нервової системи.

Судомні напади.

Пацієнти, які мають епілептичні напади і симптоми/ознаки, такі як артеріальна гіпертензія, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи кортикальну сліпоту, потребують контролю та медичної терапії, включаючи і контроль за гіпертензією, також рекомендується тимчасове припинення застосування Сутенту. Після купірування нападу, за рішенням лікаря, лікування сунітінібом можна поновити.

Синдром розпаду пухлини (СРП).

У пацієнтів, які отримували сунітініб під час клінічних досліджень, спостерігалися рідкісні випадки СРП, деякі зі смертельним наслідком; також про подібні випадки повідомляли під час постмаркетингового застосування препарату. До факторів ризику СРП належать велика пухлинна маса, раніше існуюча ниркова недостатність, олігурія, дегідратація, гіпотонія та кисла реакція сечі. Такі пацієнти потребують ретельного нагляду та лікування за клінічними показниками. Слід також розглянути можливість проведення профілактичної регідратації.

Інфекції.

Повідомляли про випадки серйозних інфекцій на тлі нейтропенії або без неї. Деякі випадки інфекцій були летальними. Інфекції, що найчастіше виникали під час лікування сунітінібом, – це інфекції, що зазвичай спостерігаються у пацієнтів зі злоякісними пухлинами, тобто, інфекції дихальної системи, сечовивідних шляхів, інфекції шкіри та сепсис.

Повідомлялося про рідкісні випадки некротизуючого фасциїту, у тому числі очеревини, які в окремих випадках призводили до летального наслідку. У пацієнтів, у яких виник некротизуючий фасциїт, необхідно припинити терапію сунітінібом і негайно почати відповідне лікування.

Гіпоглікемія.

Під час лікування сунітінібом повідомлялося про зниження рівня глюкози в сироватці крові, що в деяких випадках супроводжувалося клінічними симптомами та потребувало госпіталізації внаслідок втрати свідомості. У випадку симптоматичної гіпоглікемії лікування сунітінібом слід тимчасово припинити. У пацієнтів із цукровим діабетом слід регулярно перевіряти рівні глюкози в сироватці крові, щоб оцінити, чи є потреба в корекції дози протидіабетичного лікарського засобу з метою мінімізації ризику гіпоглікемії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Враховуючи, що в чутливих хворих при застосуванні препарату можуть виникнути побічні реакції (можливе запаморочення), на час прийому препарату слід утриматися від керування транспортними засобами та виконання інших робіт, що потребують концентрації уваги.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські препарати, що можуть підвищувати концентрацію сунітінібу в плазмі

Одночасне застосування сунітінібу з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом у 49 % і             51 % випадків відповідно призвело до підвищення значень Cmax (максимальна концентрація) і AUC0-¥ (площа під кривою «концентрація-час») сукупністю [сунітініб – основні активні метаболіти] у здорових добровольців після прийому разової дози сунітінібу. Застосування Сутенту разом з іншими інгібіторами CYP3A4 (наприклад ритонавіром, ітраконазолом, еритроміцином, кларитроміцином, грейпфрутовим соком) може підвищувати концентрації сунітінібу. Потрібно уникати одночасного застосування інгібіторів CYP3A4 або підібрати альтернативні препарати для супутньої терапії без або з мінімальною здатністю інгібувати CYP3A4. Якщо це не можливо, потрібно знизити дозу сунітінібу.

Лікарські препарати, що можуть знижувати концентрацію сунітінібу в плазмі крові.

Супутнє застосування Сутенту зі стимулятором CYP3A4 рифампіном у 23 % і 46 % випадків відповідно спричинило зниження значень Cmax і AUC0-¥  сукупністю (сунітініб + основні активні метаболіти) після прийому разової дози сунітінібу здоровими добровольцями. Застосування Сутенту разом з іншими стимуляторами CYP3A4 (наприклад дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіном, фенобарбіталом або Hipericum perforatum (відомий також як звіробій) може знижувати концентрацію сунітінібу. Потрібно уникати одночасного застосування індукторів CYP3A4 або підібрати альтернативні препарати для супутньої терапії без або з мінімальною здатністю стимулювати CYP3A4. Якщо це неможливо, потрібно підвищити дозу сунітінібу.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Сунітініб пригнічує велику кількість рецепторів тирозинкінази, які беруть участь у процесах росту пухлин, неоангіогенезі та метастатичному прогресуванні пухлини. Сунітініб було визначено як інгібітор рецепторів тромбоцитарних факторів росту (PDGFRa та PDGFRb), рецепторів фактора росту ендотелію судин (VEGFR1, VEGFR2 та VEGFR3), рецепторів фактора стовбурових клітин (KIT), Fms-подібної тирозинкінази-3, рецепторів фактора колонієутворення (CSF-1R), а також рецепторів гліального нейротрофічного фактора (RET). Первинний метаболіт у біохімічних та клітинних випробуваннях проявляє активність, аналогічну активності сунітінібу.

Дослідження клінічної ефективності та безпечності сунітінібу проводили під час лікування пацієнтів зі стромальними пухлинами травного тракту, стійкими до дії іматинібу (тобто пацієнтів, у яких відбулось прогресування захворювання під час або після лікування іматинібом), або з непереносимістю іматинібу (тобто, пацієнтів, у яких під час лікування іматинібом розвинулась виражена токсичність, що перешкоджала подальшому лікуванню), під час лікування пацієнтів з метастатичними нирковоклітинними карциномами та під час лікування пацієнтів з нейроендокринними пухлинами підшлункової залози, що не підлягають резекції.

Ефективність для пацієнтів зі стромальними пухлинами травного тракту оцінюється за часом до прогресування пухлини та за збільшенням виживаності для пацієнтів з метастатичними нирковоклітинними карциномами – за показниками виживаності без прогресування (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування) та частоти об’єктивної відповіді (для пацієнтів з пухлинами, стійкими до дії цитокінів), а для пацієнтів з нейроендокринними пухлинами підшлункової залози – за показником виживаності без прогресування.

Стромальні пухлини травного тракту (СПТТ).

Загалом у ході клінічного дослідження було продемонстровано статистично та клінічно значуще покращення щодо TTP, первинної кінцевої точки при застосуванні сунітінібу та підтримуючої терапії порівняно із застосуванням плацебо та підтримуючої терапії.

Рак нирки.

Попередньо не лікована форма метастатичного раку нирки.

На час проведення остаточного аналізу спостерігалась статистично значуща перевага застосування сунітінібу порівняно з альфа-інтерфероном щодо кінцевої точки PFS (показника виживання без прогресування хвороби).

Цитокінрефрактерна форма метастатичного раку нирки.

Клінічне випробування фази 2 препарату Сутент проводили за участю пацієнтів, нечутливих до попередньо проведеної терапії цитокінами з інтерлейкіном-2 і інтерфероном-a. Пацієнти перорально приймали початкову дозу препарату Сутент 50 мг протягом чотирьох тижнів підряд, потім два тижні перерви для досягнення повного циклу 6 тижнів (режим за схемою лікування «4/2»). У ході цього клінічного випробування ступінь об'єктивної відповіді дорівнював 36,5 %, а час до прогресування захворювання (TTP) становив 37,7 тижня.

Під час іншого дослідження випробування оцінки ефективності і безпеки препарату Сутент у пацієнтів з метастатичним раком нирки, які були нечутливі до основної терапії цитокінами, та у пацієнтів, які приймали принаймні 50 мг препарату Сутент відповідно за схемою лікування «4/2» протягом дослідження ORR становило 34 %. Середні показники TTP, PFS, DR (тривалість) і OS досягнуті не були.

Нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НППЗ)

Ключове дослідження при НППЗ було достроково припинено за рекомендацією Комітету незалежного контролю за лікарськими засобами, первинна кінцева точка базується на оцінці дослідників, обидва показника могли мати вплив на оцінку ефективності лікування.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Максимальна концентрація (Cmаx) після застосування препарату звичайно досягається через 6-12 годин (Tmax) після перорального застосування. Їжа на біодоступність сунітінібу не впливає.

Розподіл

Зв'язування сунітінібу та його активного метаболіту з білками плазми людини становить 95 % і 90 % відповідно. Причому концентрація речовини у межах 100-4000 нг/мл не впливає на цей процес. Уявний об´єм розподілу (V/F) для сунітінібу був великим – 2230 л, що вказує на його розподіл у тканинах. У дозовому режимі від 25 до 100 мг площа під кривою «концентрація в плазмі – час» та Cmаx збільшувались пропорційно дозі.

Метаболізм

Сунітініб метаболізується головним чином CYP3A4, ферментом цитохрому Р450, який утворює його основний активний метаболіт, що потім метаболізується CYP3A4. На основний активний метаболіт припадає 23 % - 37 % усієї активності препарату. Розраховані в умовах in vitro значення Ki для всіх тестованих ізоформ CYP – цитохрому Р-450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP 2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, CYP4A9/11) демонструють, що сунітініб і його первинний активний метаболіт не виявляють будь-яких клінічно значущих міжлікарських взаємодій із препаратами, що можуть метаболізуватися цими ензимами.

Елімінація

Екскреція відбувається в основному з калом (61 %). Нирками виводиться 16 % препарату і метаболітів від введеної дози. Під час дослідів із застосуванням радіоактивних маркерів сунітініб та його основний активний метаболіт виявляються в плазмі, сечі і калі у 91,5 %,      86,4 % і 73 % відповідно при введенні препарату. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі і фекаліях, але не були виявлені в плазмі. Кліренс після перорального застосування разової дози препарату (CL/F) становив 34-62 л/год із різницею значень між пацієнтами до 40 %. У здорових добровольців після одноразового перорального прийому препарату період напіввиведення сунітінібу та його основного активного метаболіту становив приблизно 40-60 годин та 80-            110 годин відповідно.

Фармакокінетика в плазмі

Після перорального застосування однієї дози препарату період напіввиведення сунітінібу та його основного активного метаболіту становить приблизно 40-60 год і 80-110 годин відповідно. У проміжку доз від 25 до 100 мг площа під фармакокінетичною кривою «концентрація – час» і Cmax збільшуються пропорційно дозі препарату. При повторному щоденному прийомі сунітінібу за рахунок кумуляції концентрація препарату підвищується у 3-4 рази, а його основного метаболіту – у 7-10 разів. Рівноважні концентрації сунітінібу та його основного активного метаболіту досягаються протягом 10-14 днів. При повторному щоденному введенні або повторних циклах у досліджуваних дозах не спостерігалося істотних змін у фармакокінетиці сунітінібу та його основного активного метаболіту. У всіх досліджуваних пацієнтів із солідними пухлинами та у здорових добровольців спостерігалася подібна фармакокінетика.

Маса тіла, загальний стан. Відповідно до результатів фармакокінетичного популяційного аналізу демографічних даних, немає необхідності в корекції дози препарату залежно від маси тіла або оцінки за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG).

Стать. Існуючі дані свідчать про те, що очікуваний загальний кліренс (CL/F) сунітінібу у жінок приблизно на 30 % нижчий, ніж у чоловіків, але потреби у корекції дози немає.

Дослідження у спеціальних групах

Печінкова недостатність

Сунітініб та його основний активний метаболіт здебільшого метаболізуються в печінці. Системна експозиція після введення однієї дози Сутенту однакова у пацієнтів з легким (Чайлд-П’ю, А) та помірним (Чайлд-П’ю, В) ступенем недостатності функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Застосування Сутенту не вивчено у пацієнтів з тяжким ступенем (Чайлд-П’ю, С) недостатності функції печінки.

Ниркова недостатність

Застосування Сутенту не вивчено у пацієнтів з нирковою недостатністю, у яких рівень креатиніну плазми вдвічі перевищував показники норми. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетика Сутенту не змінюється при кліренсі креатиніну у межах 42-347 мл/хв.

Електрофізіологічні показники серцевої діяльності

Пролонгація QT-інтервалу була вивчена у пацієнтів віком 20–87 років із задавненою формою раку. При терапевтичних концентраціях препарату у плазмі максимальна зміна QTсF від вихідного рівня становила 9,6 мсек. При концентраціях плазми, що вдвічі перевищують терапевтичні, максимальна зміна QTсF від вихідного рівня становила 15,4 мсек. Моксифлоксацин, який застосовувався для контролю у дозі 400 мг, показав зміну QTсF від вихідного рівня 5,6 мсек. У жодному випадку зміни QT-інтервалу не перевищували другий ступінь (Grade 2). Не виявлено випадків серцевої аритмії.

Фармацевтичні характеристики:

Основні фізико-хімічні властивості:

для капсул по 12,5 мг: дві частини, непрозорі, кольору «шведський оранжевий», капсули з твердого желатину розміром 4, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, напис білим чорнилом «Pfizer» на ковпачку та «STN 12.5 mg» на основі;

для капсул по 25 мг: дві частини, непрозорі, основа кольору «шведський оранжевий», ковпачок карамельного кольору, капсули з твердого желатину розміром 3, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, напис білим чорнилом «Pfizer» на ковпачку та «STN 25 mg» на основі;

для капсул по 37,5 мг: дві частини, непрозорі, жовті капсули з твердого желатину розміром 3, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, напис білим чорнилом «Pfizer» на ковпачку та «STN 37.5 mg» на основі;

 для капсул по 50 мг: дві частини, непрозорі, карамельного кольору, капсули з твердого желатину розміром 2, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, напис білим чорнилом «Pfizer» на ковпачку та «STN 50 mg» на основі.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище + 25 °С.

Упаковка. По 7 капсул у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Пфайзер Італія С.р.л. / Pfizer Italia S.r.l.

Місцезнаходження. Локаліта Маріно дель Тронто 63100 Асколі Пісено (АП), Італія / Localita Marino del Tronto 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.