Енбрел розчин д/ін. 50 мг/мл (50 мг) по 1 мл №4 у поперед. запов. руч.

Склад

діюча речовина: етанерцепт;

1 попередньо наповнений шприц містить 25 мг або 50 мг етанерцепту; 1 попередньо наповнена ручка містить 50 мг етанерцепту;

допоміжні речовини: сахароза, вода для ін’єкцій, натрію фосфат двоосновний дигідрат, натрію фосфат одноосновний дигідрат, L-аргініну гідрохлорид, натрію хлорид.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: рідина від безбарвного до жовтого кольору, прозора або з опалесценцією; може містити незначну кількість напівпрозорих або білих аморфних часток.

Фармакотерапевтична група

Імуносупресанти, інгібітори фактора-a некрозу пухлин. Етанерцепт. Код АТХ L04AB01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Етанерцепт – химерний білок рецептора фактора некрозу пухлин людський та p75Fc, отриманий за технологією рекомбінантної ДНК із використанням клітин ссавців (клітин яєчника китайського хом'ячка (СНО)) у якості системи експресії.

Фактор некрозу пухлин (TNF, ФНП) – цитокін, що відіграє основну роль у розвитку запального процесу при ревматоїдному артриті. Підвищений рівень ФНП також виявляється у синовіальній оболонці та псоріатичних бляшках пацієнтів із псоріатичним артритом, а також у сироватці та синовіальній тканині пацієнтів із анкілозивним спондилітом. Інфільтрація псоріатичної бляшки запальними клітинами, включаючи Т-клітини, призводить до підвищення рівня ФНП у місцях псоріатичного ураження порівняно з неураженими ділянками шкіри. Етанерцепт є конкурентним інгібітором зв’язування ФНП із його поверхневими клітинними рецепторами, а отже, він пригнічує біологічну активність ФНП. ФНП та лімфотоксин – прозапальні цитокіни, які зв’язуються із двома окремими клітинними поверхневими рецепторами фактора некрозу пухлин (РФНП): 55 кДа (р55) та 75 кДа (р75). Обидва РФНП існують в організмі у мембранно-зв’язаній та розчинній формах. Розчинні РФНП регулюють біологічну активність ФНП.

ФНП та лімфотоксин існують переважно у вигляді гомотримерів, а їх біологічна активність залежить від перехресного зшивання РФНП, що знаходяться на поверхні клітини. Димерні розчинні рецептори, такі як етанерцепт, мають більшу афінність до ФНП, ніж мономерні рецептори, а тому є значно потужнішими конкурентними інгібіторами зв'язування ФНП з його клітинними рецепторами. Крім того, використання області Fc імуноглобуліну як елементу зв'язування в структурі димерного рецептора подовжує період напіввиведення препарату із сироватки крові.

Таким чином, етанерцепт перешкоджає виникненню клітинної відповіді, опосередкованої ФНП, за рахунок біологічної інактивації ФНП. Етанерцепт також здатний модулювати біологічні відповіді, що контролюються додатковими молекулами, які передають сигнал у низхідному напрямку (наприклад, цитокіни, адгезивні молекули або протеїнази), та стимулюються або регулюються ФНП.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Етанерцепт повільно абсорбується з місця підшкірної ін'єкції, досягаючи максимальної концентрації приблизно через 48 годин після введення однократної дози. Абсолютна біодоступність становить 76%. При введенні препарату 2 рази на тиждень очікується, що рівноважні концентрації будуть вдвічі вищі за ті, що спостерігаються після введення разових доз. Після однократного підшкірного введення 25 мг етанерцепту середня максимальна концентрація в плазмі здорових добровольців становила 1,65 ± 0,66 мкг/мл, площа під кривою "концентрація – час" (AUC) – 235 ± 96,6 мкг•год/мл.

Розподіл

Залежність концентрації етанерцепту від часу описується біекспоненціальною кривою. Центральний об'єм розподілу становить 7,6 л, в той час як об’єм розподілу у рівноважному стані становить 10,41 л.

Виведення

Етанерцепт повільно виводиться з організму. Період напіввиведення є тривалим і становить приблизно 70 годин. У пацієнтів з ревматоїдним артритом кліренс становить приблизно 0,066 л/год, що трохи нижче цього показника у здорових добровольців (0,11 л/год). Фармакокінетика етанерцепту у пацієнтів з ревматоїдним артритом, анкілозивним спондилітом та бляшковим псоріазом є подібною.

Явних відмінностей фармакокінетики етанерцепту у чоловіків і жінок немає.

Лінійність

Офіційно пропорційність доз не досліджувалась, але немає видимого насичення кліренсу для будь-якого дозування.

Особливі популяції

Пацієнти з порушенням функції нирок

Хоча виведення радіоактивної речовини після введення радіоактивно міченого етанерцепту пацієнтам та здоровим добровольцям відбувається із сечею, у пацієнтів з гострою нирковою недостатністю зростання концентрацій етанерцепту у плазмі не спостерігалося. Порушення функції нирок не вимагає корекції дози.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Збільшення концентрації етанерцепту не спостерігалося у пацієнтів з гострою печінковою недостатністю. Порушення функції печінки не вимагає корекції дози.

Пацієнти літнього віку

Розраховані показники кліренсу та об’єму розподілу у пацієнтів віком від 65 до 87 років були подібні до таких у пацієнтів віком до 65 років.

Діти з ювенільним ідіопатичним артритом

Профілі концентрації етанерцепту у сироватці дітей з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом аналогічні таким у дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом. У наймолодших дітей (4 роки), при проведенні досліджень, кліренс був зниженим (при стандартизації за масою тіла кліренс був збільшений) порівняно з дітьми старшого віку (12 років) та дорослими. Моделювання дозування дозволяє припустити, що у дітей старшого віку (10-17 років) і дорослих пацієнтів концентрації етанерцепту в плазмі крові приблизно однакові, а у дітей молодшого віку вони будуть істотно нижчими.

Діти з псоріазом

Діти з бляшковим псоріазом (віком від 4 до17 років) отримували етанерцепт із розрахунку 0,8 мг/кг маси тіла (максимальна доза 50 мг на тиждень) один раз на тиждень впродовж до 48 тижнів. Середні рівноважні концентрації етанерцепту в плазмі крові були в межах від 1,6 до 2,1 мкг/мл на 12-му, 24-му та 48-му тижні. Вищезазначені середні концентрації у дітей з бляшковим псоріазом були подібні до тих, що спостерігалися у дітей з ювенільним ідіопатичним артритом при застосуванні етанерцепту із розрахунку 0,4 мг/кг 2 рази на тиждень (максимальна доза 50 мг на тиждень). Ці значення були подібними до таких у дорослих пацієнтів з бляшковим псоріазом, які отримували етанерцепт у дозі 25 мг два рази на тиждень.

Показання

Ревматоїдний артрит

Енбрел у комбінації з метотрексатом показаний для лікування активного ревматоїдного артриту від помірного до тяжкого ступеня у дорослих у випадках, коли відповідь на базові протиревматичні препарати, включаючи метотрексат (за відсутності протипоказань), є недостатньою.

Препарат може призначатися у вигляді монотерапії у разі непереносимості метотрексату або у випадках, коли тривале лікування метотрексатом є недоцільним.

Також Енбрел показаний для лікування тяжкого активного і прогресуючого ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували терапію метотрексатом.

Доведено, що Енбрел, як у вигляді монотерапії, так і у комбінації з метотрексатом, уповільнює динаміку прогресування ураження суглобів (згідно з даними рентгенографії) та поліпшує їх функціональний стан.

Ювенільний ідіопатичний артрит

Лікування поліартриту (ревматоїдний фактор позитивний або негативний) та поширеного олігоартриту у дітей та підлітків віком від 2 років, у яких спостерігається недостатня ефективність або непереносимість метотрексату.

Лікування псоріатичного артриту у дітей віком від 12 років у разі відомої толерантності або недостатньої відповіді на терапію метотрексатом.

Лікування ентезитного артриту у дітей віком від 12 років у разі відомої толерантності або недостатньої відповіді на традиційну терапію.

Застосування Енбрелу у дітей віком до 2 років не досліджувалось.

Псоріатичний артрит

Лікування активного та прогресуючого псоріатичного артриту у дорослих у разі недостатньої відповіді на терапію базовими протиревматичними препаратами. Енбрел продемонстрував здатність покращувати фізичний стан пацієнтів із псоріатичним артритом та уповільнювати динаміку прогресування ураження периферичних суглобів (згідно з даними рентгенографії) у пацієнтів з поліартикулярними симетричними підтипами захворювання.

Аксіальний спондилоартрит

Анкілозивний спондиліт

Лікування дорослих з тяжким активним анкілозивним спондилітом у разі недостатньої ефективності традиційної терапії.

Аксіальний спондилоартрит без рентгенологічного підтвердження

Лікування дорослих пацієнтів з тяжкою стадією аксіального спондилоартриту без рентгенологічного підтвердження з об’єктивними симптомами запалення, на що вказує підвищений рівень С-реактивного білка та/або результати МРТ, які мають недостатню відповідь на лікування нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (НПЛЗ).

Бляшковий псоріаз

Лікування дорослих пацієнтів з бляшковим псоріазом помірного або тяжкого ступеня та протипоказанням до застосування або непереносимістю іншої системної терапії, що включає циклоспорин, метотрексат, псорален та ультрафіолетове опромінення А (PUVA-терапія), або якщо це лікування було неефективним.

Бляшковий псоріаз у дітей

Лікування хронічного тяжкого бляшковидного псоріазу у дітей та підлітків віком від 6 років, у яких при застосуванні інших методів системної терапії або фототерапії не було досягнуто достатнього контролю над захворюванням або спостерігалась непереносимість такого лікування.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Сепсис або ризик виникнення сепсису.

Не слід розпочинати лікування препаратом Енбрел пацієнтів з активними інфекційними процесами, включаючи хронічні або локалізовані інфекції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Супутнє застосування препарату анакінра

У дорослих пацієнтів на фоні одночасного лікування препаратами Енбрел та анакінра спостерігалося підвищення частоти виникнення тяжких інфекцій, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки Енбрел або анакінру (за даними анамнезу).

Крім цього, у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участі дорослих пацієнтів, які на фоні лікування метотрексатом отримували препарати Енбрел та анакінра, спостерігалося підвищення частоти виникнення тяжких інфекцій (7%) та нейтропенії, порівняно із пацієнтами, які отримували лише Енбрел (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Комбінація препарату Енбрел та анакінри не продемонструвала підвищеної клінічної користі, тому вона не рекомендується до застосування.

Супутнє застосування препарату абатацепт

У клінічних дослідженнях супутнє застосування абатацепту і препарату Енбрел призводило до підвищення частоти виникнення тяжких побічних реакцій. Така комбінація не продемонструвала підвищеної клінічної користі і тому не рекомендується до застосування.

Супутнє застосування препарату сульфасалазин

В клінічному дослідженні із залученням дорослих пацієнтів, які на фоні лікування стандартними дозами сульфасалазину отримували Енбрел, спостерігалося статистично значуще зниження середньої кількості лейкоцитів у пацієнтів, яким застосовували комбінацію препаратів, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки Енбрел або сульфасалазин. Клінічне значення цієї комбінації невідоме. Лікарі повинні бути обережними, призначаючи вищезазначену комбінацію.

Відсутність взаємодії

У клінічних дослідженнях не спостерігалося жодних взаємодій при одночасному застосуванні препарату Енбрел з глюкокортикостероїдами, саліцилатами (за винятком сульфасалазину), нестероїдними протизапальними препаратами, анальгетиками або метотрексатом. Стосовно рекомендацій щодо вакцинації див. розділ «Особливості застосування».

Не спостерігалося жодних клінічно значущих міжлікарських фармакокінетичних взаємодій під час досліджень з метотрексатом, дигоксином або варфарином.

Особливості застосування

Інфекції

Пацієнтів необхідно обстежувати на наявність інфекцій до призначення препарату Енбрел, під час лікування і після закінчення курсу терапії, враховуючи, що середній період напіввиведення етанерцепту становить приблизно 70 годин (7-300 годин).

При застосуванні препарату Енбрел повідомлялося про розвиток тяжких інфекцій, сепсису, туберкульозу та опортуністичних інфекцій, включаючи інвазивні грибкові інфекції, лістеріоз, легіонельоз (див. розділ «Побічні реакції»). Ці інфекції були викликані бактеріями, мікобактеріями, грибами та вірусами та паразитами (включаючи найпростіших). У деяких випадках специфічний вид грибкової або іншої опортуністичної інфекції не був визначений, що призводило до затримки призначення необхідного лікування, а іноді до смерті. При обстеженні пацієнтів щодо наявності інфекцій слід брати до уваги ризик наявності у пацієнта певних опортуністичних інфекцій (наприклад вплив ендемічних мікозів).

Пацієнти, у яких на фоні лікування препаратом Енбрел виникають нові інфекційні захворювання, повинні знаходитися під ретельним наглядом. У разі розвитку тяжкої інфекції застосування препарату Енбрел слід відмінити. Ефективність та безпечність застосування препарату Енбрел у пацієнтів із хронічними інфекційними захворюваннями не оцінювалась. Лікарі повинні із обережністю призначати Енбрел пацієнтам з рецидивними чи хронічними інфекціями в анамнезі або пацієнтам, основні захворювання яких можуть сприяти розвитку інфекції (наприклад прогресуючий або погано контрольований діабет).

Туберкульоз

Повідомлялося про випадки виникнення активного туберкульозу, в тому числі міліарного туберкульозу та туберкульозу позалегеневої локалізації у пацієнтів, які отримували Енбрел.

Перед початком лікування препаратом Енбрел усі пацієнти повинні бути обстежені щодо наявності як активного, так і неактивного («латентного») туберкульозу. Це обстеження повинно включати детальне вивчення медичного анамнезу, в тому числі індивідуального анамнезу захворювання на туберкульоз або можливих контактів з хворими на туберкульоз в минулому, і даних щодо проведеної раніше або поточної імуносупресивної терапії. Всім пацієнтам слід провести необхідні скринінгові тести, тобто туберкулінову шкірну пробу і рентгенографію легень (можна керуватися місцевими рекомендаціями). Лікарям слід пам’ятати про ризик отримання хибно негативних результатів туберкулінової шкірної проби, особливо у тяжкохворих пацієнтів або у осіб з послабленим імунітетом.

У разі діагностування активного туберкульозу не слід розпочинати лікування препаратом Енбрел. У випадку діагностування неактивного («латентного») туберкульозу перед початком застосування препарату Енбрел необхідно провести протитуберкульозну терапію згідно з місцевими рекомендаціями. У такій ситуації слід ретельно проаналізувати співвідношення користь/ризик лікування препаратом.

Всі пацієнти повинні бути проінформовані про необхідність звернутися до лікаря у разі появи під час або після лікування препаратом Енбрел ознак або симптомів, характерних для туберкульозу (наприклад, постійний кашель, виснаження/ втрата маси тіла, субфебрильна температура тіла).

Реактивація гепатиту В

Повідомлялося про виникнення випадків реактивації гепатиту В у пацієнтів, які були раніше інфіковані вірусом гепатиту В і отримували супутнє лікування антагоністами ФНП, у тому числі Енбрелом. Також повідомлялося про реактивацію гепатиту В у пацієнтів, які мали позитивний результат тесту на наявність анти-НВс антитіл, але негативний на наявність HBsAg. Перед початком лікування препаратом Енбрел пацієнтів слід обстежувати щодо наявності інфікування вірусом гепатиту В. Пацієнтам із позитивним результатом тесту щодо наявності інфікування вірусом гепатиту В рекомендується проконсультуватися з лікарем, який має досвід у лікуванні гепатиту В. Енбрел слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які були раніше інфіковані вірусом гепатиту В. Необхідно проводити ретельний моніторинг стану таких пацієнтів на предмет ознак і симптомів гострої інфекції, викликаної вірусом гепатиту В, протягом усього лікування та впродовж декількох тижнів після його закінчення. Достатніх даних щодо лікування пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, комбінацією противірусниих засобів та антагоністів ФНП немає. У разі розвитку інфекції, спричиненої вірусом гепатиту В, лікування препаратом Енбрел слід припинити та розпочати ефективне противірусне лікування разом із належною підтримуючою терапією.

Загострення гепатиту С

Зареєстровані випадки загострення гепатиту С у пацієнтів, яким застосовують Енбрел. Тому його слід із обережністю призначати пацієнтам з гепатитом С в анамнезі.

Супутнє лікування препаратом анакінра

Супутнє застосування препаратів Енбрел та анакінра супроводжувалося підвищеним ризиком виникнення тяжких інфекцій і нейтропенії порівняно із монотерапією препаратом Енбрел. Така комбінація не продемонструвала збільшення клінічних переваг, тому застосування такої комбінації не рекомендується (див. розділи «Побічні реакції» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє лікування препаратом абатацепт

У клінічних дослідженнях супутнє застосування препаратів абатацепт і Енбрел привело до збільшення частоти виникнення серйозних побічних реакцій. Ця комбінація не показала збільшення клінічних переваг, тому таке застосування не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Алергічні реакції

Ковпачок голки попередньо наповненого шприца/ручки містить латекс (суху натуральну гуму), який може спричинити реакції підвищеної чутливості у осіб з відомою або можливою чутливістю до латексу.

Введення препарату Енбрел часто супроводжувалося виникненням алергічних реакцій.

Алергічні реакції включали ангіоневротичний набряк та кропив'янку; були випадки виникнення тяжких ре