FJ Крем-мило дой-пак Мигдаль 460 мл

 1 таблетка содержит 300 мг тенофовир дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая натрия кроскармеллоза; крахмал кукурузный; магния стеарат краситель Opadry II Light Blue (Y-30-10671-A) (состав: гипромеллоза; индиго (E 132), лактоза моногидрат, титана диоксид (E 171) триацетин).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета, миндалевидной формы, с гравировкой «Н» с одной стороны и «123» - с другой.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код АТХ J05A F07.

Фармакологические свойства

Фармакологические .

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Тенофовир дизопроксила фумарат - это фумаратна соль пропрепаратом тенофовир дизопроксила. Тенофовир дизопроксила всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, что является аналогом нуклеозидмонофосфату (нуклеотид). Затем тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовир дифосфат, что является обязательным окончанием цепочки, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовир дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10:00 в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells - PBMCs). Тенофовир дифосфат ингибирует обратной транскриптазы ВИЧ-1 и полимеразу гепатита В путем конкуренции прямого связывания с естественным субстратом деоксирибонуклеотиду и обрыва ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовир дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир по концентраций до 300 мкмоль / л также не показал влияние на синтез митохондриальной ДНК или образования молочной кислоты.

Данные, касающиеся ВИЧ.

Антивирусная активность in vitro. Концентрация тенофовир, необходимой для 50% ингибирования (EC ₅₀ ) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1 _IIIB составляет 1-6 мкмоль / л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль / л против основного подтипа ВИЧ-1 B изолятов в PBMCs . Тенофовир также является активным против подтипов ВИЧ-1 A, C, D, E, F, G и O и против ВИЧ _BaL в основных моноцитах / макрофагах. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с EC ₅₀ при концентрации 4,9 мкмоль / л в клетках MT-4.

Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 с уменьшенной восприимчивостью к тенофовир и мутация K65R в обратной транскриптазы были обнаружены in vitro и в некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, с штаммами, имеющих мутацию K65R (см. Раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях у пациентов, уже лечились, оценивали активность тенофовир дизопроксила (фумарата) в дозе 245 мг на штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидных ингибиторов. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или больше мутаций, связанных с тимидин-аналогом, которые включали мутацию обратной транскриптазы M41L или L210W, показывали уменьшенную реакцию на лечение тенофовир дизопроксила (в виде фумарата) в дозе 245 мг.

Данные, касающиеся вируса гепатита B (HBV).

Антивирусная активность in  vitro. Активность тенофовир против HBV in  vitro оценивалась в клеточной линии HepG2 2.2.15. Величина EC ₅₀ тенофовир была в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль / л, величина CC ₅₀ (50% концентрация цитотоксичности)> 100 мкмоль / л.

Резистентность. Не было идентифицировано никаких мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовир дизопроксила фумарата. В клеточных анализах штаммы HBV, которые обусловливают мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I / V и связанные с резистентностью к ламивудина и телбивудину, показали чувствительность к тенофовир, которая менялась кратно 0,7-3,4 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса . Штаммы HBV, которые обусловливают мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавира, показали чувствительность к тенофовир, которая менялась кратно 0,6-6,9 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, которые обусловливают мутации, связанные с резистентностью к Адефовир rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовир, которая менялась кратно 2,9-10 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Вирусы, имеющих мутацию rtA181T, оставались чувствительными к тенофовир с величинами EC ₅₀ , кратными 1,5 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса.

Фармакокинетика.

Тенофовир дизопроксила фумарат - это растворимый в воде эфир пропрепаратом, который быстро превращается in vivo на тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно на тенофовир монофосфат и на активный компонент - тенофовир дифосфат.

Всасывания. После приема внутрь ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовир дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. После введения многочисленных доз тенофовир дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированным пациентам средние (коэффициент вариации,% [CV,%]) значения C _max , AUC _0-∞ и C _min тенофовир составляли 326 (36,6%) нг / мл, 3 324 (41,2%) нг · ч / мл и 64,4 (39,4%) нг / мл соответственно. Максимальные концентрации тенофовир наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1:00 после введения натощак и в пределах 2:00, если его принимать с пищей. При пероральном введении тенофовир дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составляла примерно 25%. Введение тенофовир дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало перорально биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, а C _max - примерно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после богатой жирами пищи, медианное значение C _max в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг / мл. Однако введение тенофовир дизопроксила фумарата с легкой пищей не имело существенного влияния на фармакокинетику тенофовир.

Распределения. После перорального введения тенофовир дизопроксила фумарата тенофовир попадает в многих тканей, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови in vitro составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовир от 0,01 до 25 мкг / мл.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что ни тенофовир дизопроксила фумарат, ни тенофовир не является субстратами ферментов CYP450. К тому же, при концентрациях более высоких (примерно в 300 раз), чем те, что наблюдаются in vivo , тенофовир НЕ ингибировал метаболизм препарата in vitro , что опосередковувався любыми основными изоформами CYP450 человека, участвующих в биотрансформации препарата (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1 / 2). Тенофовир дизопроксила фумарат при концентрации в 100 мкмоль / л не влиял на любые изоформы CYP450, за исключением CYP1A1 / 2, где наблюдалось незначительное (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата CYP1A1 / 2. Итак, маловероятно, что при участии тенофовир дизопроксила фумарата и лекарственных препаратов, метаболизирующихся CYP450, будут иметь место клинически значимые взаимодействия.

Вывод. Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс был оценен примерно в 230 мл / ч / кг (примерно 300 мл / мин). Почечный клиренс был оценен примерно в 160 мл / ч / кг (около 210 мл / мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовир. После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовир составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что путем активной канальцевой секреции тенофовир является входной поток в проксимальной канальцевой клетки с помощью транспортеров органического иона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной поток в моче с помощью резистентного ко многим препаратам белка 4 (multidrug resistant protein 4 - MRP 4 ).

Линейность-нелинейность. Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не испытывали влияния повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст. Фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.

Пол. Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовир у женщин указывают на то, что фактор пола не оказывает значительного влияния.

Этническая принадлежность. Фармакокинетика в различных этнических группах специально не исследовалась.

Применение детям и подросткам. Стационарные фармакокинетические показатели тенофовир оценивались в 8 ВИЧ-инфицированных пациентов-подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 35 кг. Средний показатель (± СО) C _max составлял 0,38 ± 0,13 мкг / мл, AUC _tau  -3,39 ± 1,22 мкг · ч / мл. Экспозиция тенофовир у пациентов подросткового возраста, получавших ежедневно 245 мг тенофовир дизопроксила (в виде фумарата), была подобной экспозиции, достигалась у взрослых пациентов, получавших ежедневно 245 мг тенофовир дизопроксила (в виде фумарата).

В возрасте 12 лет и у детей с нарушением функции почек фармакологические исследования не проводились.

Почечные нарушения. Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовир дизопроксила 40 инфицированных ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями различной степени, которые определялись в соответствии с исходного значения клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек, если CrCl> 80 мл / мин; небольшие нарушения - при CrCl 50-79 мл / мин; умеренные - при CrCl 30-49 мл / мин и тяжелые - при CrCl 10-29 мл / мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция (% CV) к тенофовир увеличилась с 2185 (12%) нг · ч / мл у лиц с CrCl> 80 мл / мин до соответствии 3064 (30%) нг · ч / мл , 6009 (42%) нг · ч / мл и 15 985 (45%) нг · ч / мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковых концентраций в плазме крови и меньших уровней C _min у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) (CrCl <10 мл / мин), которые нуждались гемодиализа, концентрации тенофовир между сеансами диализа значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения C _max 1032 нг / мл и среднего значения AUC _{0- 48h} 42857 нг · ч / мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между приемами тенофовир дизопроксила фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин и у пациентов, которые уже имеют ТСНН и требуют диализа (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика тенофовир у пациентов, находящихся на гемодиализе, с клиренсом креатинина <10 мл / мин и у пациентов с ТСНН, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или другими формами диализа, не исследовались.

Печеночные нарушения. Доза тенофовир дизопроксила 245 мг вводилась не инфицирован ВИЧ и HBV пациентам с различными степенями печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Чайлд - Пью - Туркотта (ЧПТ). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на то, что потребности в коррекции дозы нет. Средние (% CV) значение C _max и AUC _0-∞ тенофовир составляли 223 (34,8%) нг / мл и 2050 (50,8%) нг · ч / мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46, 0%) нг / мл и 2310 (43,5%) нг · ч / мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг / мл и 2740 (44,0%) нг · ч / мл у лиц с тяжелыми заболеваниями печени.

Внутриклеточная фармакокинетика. В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не воспроизводятся, период полувыведения тенофовир дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемоглютинином PBMCs составлял примерно 10:00.

показания

Инфекция ВИЧ-1

Лечение ВИЧ-1-инфицированных в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

гепатит В

Препарат предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и (или) фиброза;
• декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Побочные реакции», «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Детский возраст.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия проведено только у взрослых.

Принимая во внимание результаты экспериментов in vitro и известный путь вывода тенофовир, можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, опосредуются CYP450, с участием тенофовир и других лекарственных средств низкая.

Не рекомендуется одновременное применение. Препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат.

Препарат не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные препараты, которые выводятся почками. Поскольку тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, уменьшающими почечную фильтрацию или конкурируют за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов, применяемых одновременно.

Применение тенофовир дизопроксила фумарата следует избегать при одновременном или недавнего применения нефротоксических лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. Раздел «Особенности применения»).

Учитывая, что такролим может влиять на функцию почек, рекомендуется особый надзор, если его применяют с тенофовир дизопроксила фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовир дизопроксила фумаратом, ингибиторами протеазы и антиретровирусными средствами, не являются ингибиторами протеазы, приведены ниже в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение - «↓», отсутствие изменений - «↔», дважды в сутки - «bid» один раз в сутки - «qd»).

Таблица 1

Взаимодействия между тенофовир дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовир дизопроксила фумарат вводили одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, Эфавиренц, нельфинавиром, саквинавиром (усиленный ритонавир), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимом и гормональным контрацептивом норгестимат / этинилэстрадиола.

особенности применения

Перед тем как начинать терапию тенофовир дизопроксила фумаратом, анализ на антитела к ВИЧ следует предложить всем HBV-инфицированным пациентам (см. Ниже раздел «Сопутствующее инфицирования ВИЧ-1 и гепатитом B»).

Действие тенофовир дизопроксила фумарата не было исследовано у пациентов старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, следовательно следует быть осторожным при лечении тенофовир дизопроксила фумаратом пациентов пожилого возраста.

Пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовир дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи ВИЧ другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.

Препарат содержит лактоза. Итак, пациенты с редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушение глюкозо-галактозной всасываемости, не должны получать этот лекарственный препарат.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

• Препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат.
• Препарат не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом.
• Не рекомендуется одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% повышение системной экспозиции диданозину, что увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о редкие, иногда летальные, случаи панкреатита и лактатацидоза. Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно через межклеточное взаимодействие, повышает уровень фосфорилированного (т.е. активного) диданозину. Уменьшенная доза 250 мг диданозина, которую вводили вместе с терапией тенофовир дизопроксила фумаратом, была связана с высокой частотой вирусологически неудачного лечения при применении нескольких исследованных комбинаций для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами / нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовир дизопроксила фумарат сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином, которые вводили 1 раз в сутки.

Функция почек. Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечные нарушения, повышенный уровень креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони) при применении тенофовир дизопроксила фумарата в клинической практике (см. Раздел «Побочные реакции»).

Безопасность тенофовир для почек исследовалась только у пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина <80 мл / мин).

Рекомендуется определение клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовир дизопроксила фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) каждые 4 недели в течение первого года, а затем - каждые 3 месяца. Для пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции, включая пациентов, которые ранее имели почечные явления при получении Адефовир дипивоксилу, следует рассмотреть необходимость проведения более частых проверок функции почек.

Пациенты с клиренсом креатинина <50 мл / мин, в том числе пациенты, нуждающиеся в гемодиализе. Данные о безопасности и эффективности действия тенофовир дизопроксила фумарата для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовир дизопроксила фумарат следует применять, только если потенциальная польза лечения считается преобладает над риском. Применение тенофовир дизопроксила фумарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, не рекомендуется. Если ни одно альтернативное лечение недоступно, следует корректировать интервал дозирования и внимательно наблюдать за функцией почек (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг / дл (0,48 ммоль / л) или клиренс креатинина <50 мл / мин, у любого пациента, получающего тенофовир дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции » , проксимальная тубулопатия). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовир дизопроксила фумаратом для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин или уровнем фосфата в сыворотке крови <1,0 мг / дл (0,32 ммоль / л).

Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата в случае одновременного или недавнего применения нефротоксических лекарственных средств (например аминогликозидов, амфотерицина B, Фоскарнет, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовиру и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовир дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек.

Не было проведено клинических оценок тенофовир дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, выводимые тем же путем - почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир - известный нефротоксический лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной канальцевой секреции и частично почечного выведения тенофовир и цидофовиру. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем самым почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного введения. Если только нет острой необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводимых так же почечным путем, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на кости. У ВИЧ-инфицированных пациентов во время 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовир дизопроксила фумарата с ставудином в комбинации с ламивудином и Эфавиренц у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. За 144 недели уменьшение минеральной плотности кости (МПК) позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, получавшей тенофовир дизопроксила фумарат. Уменьшение минеральной плотности костей бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений от нормы состояния костей.

Костные аномалии (что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатии (см. Раздел «Побочные реакции»). Если возникает подозрение на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

Применение детям и подросткам. Препарат может привести к снижению МПК. Влияние изменений МПК, возникающие при лечении тенофовир дизопроксила фумаратом, на состояние костей и риск возникновения переломов в долгосрочной перспективе в настоящее время неизвестны (см. Раздел «Фармакологические»).

Болезни печени. Данные о безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.

Данные по безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью> 9 по классификации Чайлд - Пью - Туркотта (ЧПТ), ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры нужно контролировать более внимательно.

обострение гепатита

Обострение во время лечения. Спонтанные обострение хронического гепатита типа B является относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. Раздел «Побочные реакции » ). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсации. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а значит, за ними следует внимательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось о острый приступ гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострение после завершения терапии обычно связаны с увеличением содержания ДНК HBV, большинство случаев не требует специализированного лечения. Однако сообщалось о тяжелых обострения, включая летальные исходы. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует каждый месяц контролировать функциональное состояние печени с клиническими и лабораторными показателями. В случае необходимости возможно возобновления лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особенно серьезными, а иногда летальными.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные об эффективности тенофовир пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирования ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ / HBV тенофовир дизопроксила фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать соответствии со стандартной практики. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако повышение уровня АЛТ может быть признаком обезвреживания вируса гепатита В у больных при лечении тенофовиром (см. Выше «Обострение гепатита»).

Лактоацидоз. О лактоацидоз, обычно связан с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Доклинические и клинические данные указывают на то, что риск возникновения лактоацидоза, эффекта воздействия класса аналогов нуклеозида, в случае применения тенофовир дизопроксила фумарата является низким. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактоацидоз имеет высокую летальность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. Вообще лактоацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозида следует прекратить в случае симптоматической гиперлактатемии и метаболического или молочного ацидоза, постепенно растущей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансферазы.

Следует соблюдать осторожность при введении аналогов нуклеозида любом пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дегенерации печени (включая прием определенных лекарственных средств и алкоголя). Лечение пациентов, имеющих сопутствующее инфицирование гепатитом C, альфа-интерфероном и рибавирином, имеет особый риск.

Пациенты с повышенным риском следует внимательно наблюдать.

Липодистрофия. У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия). Последствия этих явлений на сегодня неизвестны. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен, в частности, пожилым возрастом пациентов и связан с большей продолжительностью антиретровирусного лечения и с вызванными им нарушениями метаболизма. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. В случае клинической необходимости следует контролировать нарушения метаболизма липидов (см. Раздел «Побочные реакции»).

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозида, следовательно риск липодистрофии исключить нельзя. Однако данные 144-недельных клинических исследований с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии при применении тенофовир дизопроксила фумарата был меньше, чем при применении ставудину, если его вводили вместе с ламивудином и Эфавиренц.

Нарушение митохондриальной функции. Было показано in vitro и in vivo, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени. Поступали сообщения о митохондриальную дисфункцию у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и (или) в постнатальный период. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземией). Эти явления часто являются кратковременными. Поступали сообщения о некоторых неврологические нарушения, начинались позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, неврологические нарушения являются временными, или постоянными. Любой ребенок, который испытала влияние аналогов нуклеозида и нуклеотида in utero , даже ВИЧ-отрицательные дети, должны пройти клиническое и лабораторное обследование, а в случае появления соответствующих симптомов - полное обследование для выявления возможного нарушения митохондриальной функции. Эти результаты не влияют на действующие национальные рекомендации применять антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью при комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy - CART) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, может быть причиной серьезных клинических состояний или усиление симптомов. Чаще всего такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев от начала CART. Соответствующими примерами являются ЦМВ ринит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii . Любые воспалительные симптомы следует оценивать и, в случае необходимости, назначать лечение.

Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) в случае длительного воздействия комбинированной антиретровирусной терапии (CART) . Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движении.

Применение в период беременности или кормления грудью .

беременность

Некоторые данные о применении препарата беременными (300-1000 последствий беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона / новорожденного, связанной с тенофовир дизопроксила фумаратом. Во время исследований на животных не было выявлено токсического воздействия на репродуктивную функцию. Во время беременности возможно применение тенофовир дизопроксила фумарата только по жизненным показаниям, когда польза от применения превышает риск для плода.

кормление грудью

Было обнаружено, что тенофовир проникает в молоко женщин. Существует недостаточное количество информации о влиянии тенофовир на новорожденных / младенцев. Поэтому не следует применять во время кормления грудью.

В общем, как правило, ВИЧ и HBV-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ или HBV-инфекции ребенку.

фертильность

Количество клинических данных о влиянии тенофовир дизопроксила фумарата на фертильность ограничено. Во время исследований на животных неблагоприятного влияния применения тенофовир дизопроксила фумарата на фертильность обнаружено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не было проведено исследований относительно влияния на способность управлять автомобилем и использовать механизмы. Пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения тенофовир дизопроксила фумаратом возможно головокружение.

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и (или) хронического гепатита B.

Взрослые. Выбор препарата для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, которым уже применяли антиретровирусную терапию, должен базироваться на индивидуальной вирусной резистентности и (или) истории лечения.

Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или для лечения хронического гепатита В составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, что принимается перорально с пищей.

Хронический гепатит В. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.

Лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с выявлением анти-НВе) или к сероконверсии HBs, или к исчезновению эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно контролировать уровень АЛТ и ДНК-вируса гепатита В в сыворотке крови с целью установления любых поздних рецидивов виремии.

Лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно продолжаться как минимум до сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжается более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный просмотр лечения, чтобы подтвердить, что выбранная терапия остается подходящей для пациента.

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, и с момента надлежащего приема не прошло 12:00, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, и с момента надлежащего приема прошло более 12:00, то есть почти пора принимать следующую дозу, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо просто продолжить прием препарата по расписанию.

Если в течение 1:00 после приема препарата у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникло у пациента более чем через 1:00 после приема препарата, принимать еще одну таблетку нет необходимости.

В исключительных случаях, пациентам, имеющим особые трудности с глотанием, препарат можно применять, измельчив и размешав таблетки меньшей мере в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

Пациенты пожилого возраста. На сегодняшний день нет данных, на основе которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте от 65 лет (см. Раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенному воздействию тенофовир. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовир дизопроксила фумарата пациентам с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <50 мл / мин) ограничены. Оценка показателей безопасности в случае незначительных почечных нарушений (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с почечными нарушениями тенофовир дизопроксила фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается превышает риск. Корректировка интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин.

Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50-80 мл / мин). Некоторые данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу применения для пациентов с незначительными почечными нарушениями тенофовир дизопроксила фумарата один раз в сутки.

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30-49 мл / мин). Прием 1 таблетки препарата каждые 48 часов рекомендуется на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-отрицательных субъектов и субъектов, не инфицированы вирусом гепатита В, с различными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, требующие гемодиализа . однако такая дозировка не было подтверждено в клинических исследованиях. Поэтому клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов нужно внимательно контролировать (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Соответствующая корректировка дозы невозможно из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, следовательно применения препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применить удлиненные интервалы введения следующим образом:

• при тяжелых почечных нарушениях по 1 таблетке препарата принимать каждые 72-96 часов (дважды в неделю);
• пациентам, находящимся на гемодиализе по 1 таблетке препарата каждые 7 дней после завершения сеанса гемодиализа (в общем, введения 1 раз в неделю, если у пациента 3 сеанса гемодиализа в неделю продолжительностью примерно 4:00 каждый, или после 12:00 кумулятивного гемодиализа).

Приведенное корректировки доз не было подтверждено в клинических исследованиях. Есть основания предположить, что длительный интервал дозирования не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек нужно контролировать (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»)

Невозможно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов, которым не применяют гемодиализ, с клиренсом <10 мл / мин.

Печеночные нарушения. Для пациентов с заболеваниями печени нет необходимости корректировать дозу (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

После прекращения приема препарата пациентами с хроническим гепатитом B, с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без него, нужно внимательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения пациентам в возрасте до 18 лет не были установлены, поэтому препарат не следует применять в педиатрической практике.

Передозировка

В случае передозировки за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. Раздел «Побочные реакции»). Если необходимо, следует применять стандартное поддерживающее лечение.

Тенофовир может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовир составляет 134 мл / мин. Вывод тенофовир с помощью перитонеального диализа не исследовался.

побочные реакции

ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), что иногда приводили к костным аномалий (редко - до переломов) у пациентов, которые принимали тенофовир дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих препарат, рекомендуется наблюдение почечной функции (см. Раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1. Побочные реакции лечения тенофовир дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут возникать примерно у трети пациентов. Это обычно явления в желудочно-кишечном тракте легкой или средней степени. Примерно 1% пациентов, получавших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за явления в желудочно-кишечном тракте.

С тенофовир дизопроксила фумаратом связаны такие явления, как лактоацидоз, гепатомегалия с жировой дегенерацией и липодистрофия (см. Разделы «Особенности применения» и «Описание отдельных побочных реакций»).

Не рекомендуется одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это повышает риск побочных реакций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и Лактоацидоз, иногда с летальным исходом (см. Раздел «Особенности применения»).

Гепатит В. Побочные реакции лечения тенофовир дизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут возникать в четверти пациентов. Во время клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, частой побочной реакцией на тенофовир дизопроксила фумарат была тошнота (5,4%).

Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. Раздел «Особенности применения»).

Данные о побочных реакциях. Оценка побочных реакций на тенофовир дизопроксила фумарат основана на данных безопасности, полученные в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 2.

Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациентов, ранее получавших лечение, принимали тенофовир дизопроксила фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавших лечения, принимали 245 мг тенофовир дизопроксила (как фумарат) (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и Эфавиренц течение 144 недель.

Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита В основном основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получал 245 мг тенофовир дизопроксила (в виде фумарата) ежедневно (n = 426) или Адефовир дипивоксилу 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 240-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовир дизопроксила фумарата.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени.

Профиль безопасности тенофовир дизопроксила фумарата для пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался во время двойного слепого активно контролируемого исследования (GS-US-174-0108), в рамках которого пациенты получали лечение тенофовир дизопроксила фумаратом (n = 45) или комбинацией эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксила фумарат (n = 45) или Энтекавир (n = 22) в течение 48 недель.

В группе приема тенофовира дизопроксила фумарата 7% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакции, а у 9% пациентов наблюдалось повышение креатинина в сыворотке ≥ 0,5 мг / дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке <2 мг / дл до 48-й недели. Статистически значимой разницы между группой комбинированного приема тенофовира и группой приема энтекавира не было. Сообщалось о том, что субъекты с высоким показателем печеночных нарушений по классификации Чайлд - Пью - Туркотта на начальном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. Раздел «Особенности применения»).

Злокачественная гепатома была диагностирована у 3 пациентов группы приема тенофовира дизопроксила фумарата. В течение исследования 2 пациента группы приема тенофовира дизопроксила фумарата умерли.

Побочные реакции, потенциально вызванные лечением, указанные ниже классами систем органов и частотой. В пределах каждой группы по частоте побочные эффекты приведены в порядке убывания серьезности. Побочные реакции по частоте определяются: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1 / 10000 до <1/1000).

Таблица 2

Побочные реакции, связанные с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, по данным клинического исследования и постмаркетингового анализа

¹  побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовир дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

²  побочная реакция была установлена во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или при проведении программы расширенного доступа к тенофовир дизопроксила фумарата. Частота была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, которые принимали тенофовир дизопроксила фумарат в пределах рандомизированных контролируемых исследований, и программы расширенного доступа (n = 7319).

³  См. также раздел «Описание отдельных побочных реакций».

Описание отдельных побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В.

Почечная недостаточность. Поскольку препарат может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. Раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1.

Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению на 40-60% влияния действия диданозина на системы, увеличивает риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») . Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и Лактоацидоз, иногда с летальным исходом.

Липиды, липодистрофия и метаболические отклонения. Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жиров в организме ВИЧ-пациентов (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного жира, гипертрофию груди и накопление жира в спинно-шейной области ( "бычий горб") (см . раздел «Особенности применения»).

В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования с участием пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, проводилось для сравнения тенофовир дизопроксила фумарата с ставудином в сочетании с ламивудином и Эфавиренц, наблюдалось, что риск липодистрофии при приеме тенофовир дизопроксила фумарата был значительно меньше, чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира дизопроксила фумарата также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня холестерина натощак по сравнению с другой группой.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью при комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены (см. Раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или в случае длительного воздействия комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой дегенерацией. О лактоацидоз, обычно связан с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Лечение аналогами нуклеозида нужно прекратить в условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического или молочного ацидоза, постепенно растущей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансферазы (см. Раздел «Особенности применения»).

Гепатит В.

Обострение гепатита во время лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхней границы нормы в 10 раз и превышением начального уровня в 2 раза наблюдалось в 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ мало среднее время проявления 8 недель, корегувалося длительным лечением. В большинстве случаев такое повышение АЛТ связывали с уменьшением вирусной нагрузки ≥ 2 log ₁₀  копий / мл, предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется контролировать функцию печени (см. Раздел «Особенности применения»).

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Исследование действия тенофовир дизопроксила фумарата на пациентов старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь пониженную функцию почек, поэтому во время лечения тенофовир дизопроксила фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек всех пациентов с почечной недостаточностью, принимающих препарат (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

срок годности

3 года.

условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

упаковка

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 Ида, Джидиметла, Хайдерабад, 500055 Телангана, Индия / Unit ИИИ, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500055 Telangana, India.