КСАРЕЛТО таблетки 2.5мг №56 (14х4)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу



КСАРЕЛТО®

(XARELTO®)



Склад:

діюча речовина: rivaroxaban;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг ривароксабану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (Е 172), поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171).



Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з трикутником та цифрою 2,5 з одного боку та хрестоподібним логотипом «Байєр» – з іншого.



Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби.

Код АТХ B01A F01.



Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ривароксабан – високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактора Ха перериває внутрішні та зовнішні шляхи коагуляційного каскаду, внаслідок чого пригнічується формування тромбіну та утворення тромбу. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та не впливає на тромбоцити.

Фармакодинамічні ефекти

При застосуванні людям спостерігається дозозалежне пригнічення активності фактора Ха. Ривароксабан проявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює із концентрацією у плазмі крові (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших реагентів результати будуть іншими. Показання щодо протромбінового часу варто оцінювати в секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване й провалідоване тільки для кумаринів і не може застосовуватися для інших антикоагулянтів.

У ході клініко-фармакологічного дослідження пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n=22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (фактори ІІ, ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При застосуванні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ (Neoplastin) приблизно на 1,0 секунду за 30 хвилин, а на тлі РСС із 4 факторів такі значення знизились на приблизно
3,5 секунди. Натомість РСС із 3 факторів мав потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСС із 4 факторів (див. розділ «Передозування»).

Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Під час лікування ривароксабаном у межах стандартної клінічної практики проведення моніторингу параметрів згортання крові не потрібне. Однак у разі клінічної необхідності рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічна ефективність і безпека

Гострий коронарний синдром (ГКС)

Клінічні дослідження ривароксабану були проведені з метою визначення ефективності препарату Ксарелто® для запобігання смерті від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда чи інсульту в пацієнтів, які недавно перенесли ГКС (інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST [STEMI], інфаркт міокарда без елевації сегмента ST [NSTEMI] чи нестабільна стенокардія [НС]). У ході базового подвійного сліпого дослідження ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 для лікування в одній із трьох груп: Ксарелто® 2,5 мг перорально двічі на день, Ксарелто® 5 мг перорально двічі на день або плацебо двічі на день, що застосовувалися разом або тільки з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), або з АСК та тієнопіридином (клопідогрелем або тиклопідином). Пацієнти з ГКС віком до 55 років мали або цукровий діабет, або інфаркт міокарда в анамнезі. Середня тривалість терапії становила 13 місяців та загальна тривалість терапії становила майже 3 роки. 93,2 % пацієнтів отримували АСК як супутню терапію плюс тієнопіридин та 6,8 % – тільки АСК. Серед пацієнтів, які отримували подвійну антитромбоцитарну терапію, 98,8 % отримували клопідогрель, 0,9 % – тіклопідин та 0,3 % – празугрель. Пацієнти отримували першу дозу препарату Ксарелто® протягом періоду від 24 годин до 7 днів (в середньому 4,7 дня) після госпіталізації, але якнайшвидше після стабілізації ГКС, включаючи процедуру реваскуляризації та коли парентеральна антикоагулянтна терапія може бути припинена.

Обидва режими прийому ривароксабану (2,5 мг двічі на день та 5 мг двічі на день на тлі стандартної антитромбоцитарної терапії) були ефективні щодо подальшого зниження частоти серцево-судинних подій. Оскільки режим прийому ривароксабану 2,5 мг двічі на день призводив до зниження летальності та було отримано дані про менший ризик кровотеч у разі застосування ривароксабану в нижчій дозі, препарат Ксарелто® слід застосовувати в дозі 2,5 мг двічі на день у комбінації з АСК або з АСК та клопідогрелем/тиклопідином для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після ГКС з підвищеним рівнем серцевих біомаркерів.

Порівняно з плацебо препарат Ксарелто® значно знижував частоту летальних наслідків від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда чи інсульту (первинна комбінована кінцева точка). Перевага була зумовлена зменшенням кількості летальних випадків від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда та проявилася досить рано зі збереженням стабільного лікувального ефекту протягом усього періоду терапії (див. таблицю 1). Частота випадків масивної кровотечі, не пов’язаної з аортокоронарним шунтуванням, за визначенням TIMI (основний показник безпеки) була вищою у пацієнтів, які отримували препарат Ксарелто®, ніж у пацієнтів, яким було призначено плацебо (див. таблицю 1). Однак різниця в частоті розвитку летальних кровотеч, артеріальної гіпотензії, що потребувала лікування внутрішньовенними інотропними препаратами та хірургічного втручання для зупинки кровотечі, в групі Ксарелто® та плацебо була статистично незначущою.



Таблиця 1. Показники ефективності згідно з дослідженням ІІІ фази ATLAS ACS 2 TIMI 51

Об’єкт дослідження
Пацієнти з нещодавно перенесеним ГКСa

Лікувальна доза
КсарелтоÒ 2,5 мг 2 рази на добу, N=5114, n (%)

Відносний ризик (95 % ДI) значення pb
Плацебо

N=5113

n (%)

Смерть від серцево-судинного захворювання, інфаркт міокарда або інсульт
313 (6,1 %)

0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*
376 (7,4 %)

Смерть внаслідок будь-якої причини, інфаркт міокарда або інсульт
320 (6,3 %)

0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*
386 (7,5 %)

Смерть від серцево-судинного захворювання
94 (1,8 %)

0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**
143 (2,8 %)

Смерть внаслідок будь-якої причини
103 (2,0 %)

0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**
153 (3,0 %)


a модифікований аналіз популяції всіх рандомізованих пацієнтів

b порівняно з плацебо; значення р для логрангового критерію

* статистична перевага

** номінальна значущість



Таблиця 2. Показники безпеки за даними дослідження III фази ATLAS ACS 2 TIMI 51

Об’єкт дослідження
Пацієнти з нещодавно перенесеним ГКСa

Лікувальна доза
КсарелтоÒ 2,5 мг 2 рази на добу, N=5115, n (%)

Відносний ризик (95 % ДІ) значення pb
Плацебо

N=5125

n (%)

Масивні кровотечі, не пов’язані із аорто-коронарним шунтуванням за визначенням TIMI
65 (1,3 %)
3,46 (2,08; 5,77) p = <0,001*
19 (0,4 %)

Летальні кровотечі
6 (0,1 %)
0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450
9 (0,2 %)

Симптомний внутрішньочерепний крововилив
14 (0,3 %)
2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037
5 (0,1 %)

Артеріальна гіпотензія, що потребувала лікування внутрішньовенними інотропними препаратами
3 (0,1 %)
3 (0,1 %)

Хірургічне втручання з приводу кровотечі, що не спиняється
7 (0,1 %)
9 (0,2 %)

Переливання більше 4 одиниць крові протягом 48 годин
19 (0,4 %)
6 (0,1 %)


a популяція пацієнтів, в якій проводиться оцінка безпеки і яка отримує лікування

b порівняно з плацебо; значення р для логранговго критерію

* статистично значущий показник



Ішемічна хвороба серця (ІХС) / захворювання периферичних артерій (ЗПА)

У ході дослідження III фази COMPASS (27395 пацієнтів) продемонстровано ефективність та безпеку препарату Ксарелто® для профілактики серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, інсульту у пацієнтів з ІХС або симптомним захворюванням периферичних артерій (ЗПА) із високим ризиком ішемічних явищ. Пацієнти були під спостереженням у середньому протягом 23 місяців та максимум – 3,9 року.

Пацієнти без необхідності тривалого лікування інгібіторами протонної помпи були рандомізовані для отримання пантопразолу або плацебо. Усі пацієнти (78,0% чоловіки, 22,0% жінки) були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 для лікування в одній із трьох груп: Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на день у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на день, Ксарелто® 5 мг 2 рази на день або тільки АСК 100 мг 1 раз на день та їх відповідні плацебо.

Пацієнти з ІХС мали ІХС з багатосудинним ураженням та/або перенесений інфаркт міокарда. Для пацієнтів віком до 65 років необхідними критеріями включення у дослідження були атеросклероз із залученням щонайменше двох судинних басейнів або щонайменше із двома додатковими факторами ризику.

Пацієнти із захворюванням периферичних артерій мали або перенесені хірургічні втручання, такі як коронарне шунтування або перкутанна транслюмінарна ангіопластика, або ампутацію стопи у зв’язку із захворюванням артеріальних судин, або переміжну кульгавість із співвідношенням артеріального тиску нижніх кінцівок до артеріального тиску верхніх кінцівок < 0,90, або значущий стеноз периферичної артерії, або перенесену каротидну реваскуляризацію, або безсимптомний стеноз сонної артерії ≥ 50%.

Критеріями виключення були, зокрема, необхідність призначення подвійної антиагрегантної терапії або інших не-АСК антиагрегантів, або пероральних антикоагулянтів. Також виключалися пацієнти із високим ризиком розвитку кровотеч або серцевою недостатністю з фракцією викиду < 30%, або III чи IV функціональним класом за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів, або будь-яким перенесеним протягом останнього місяця ішемічним нелакунарним інсультом, або геморагічним чи лакунарним інсультом в анамнезі.

Препарат Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на день у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на день перевершував АСК 100 мг у зниженні ризику комбінації подій серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, інсульту (див. таблицю 3).

У пацієнтів, які лікувалися препаратом Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на день у комбінації з АСК
100 мг 1 раз на день порівняно з АСК 100 мг, відзначалася достовірно вища частота подій первинного показника безпеки (масивна кровотеча за модифікованим визначенням ISTH) (див. таблицю 4).

Перевага препарату Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на день у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на день порівняно з АСК 100 мг спостерігалась для первинного показника ефективності ВР=0,89 (95 % ДІ 0,7–1,1) у пацієнтів ≥75 років (частота подій 6,3 % порівняно з 7,0 %) та ВР=0,70 (95 % ДІ 0,6–0,8) у пацієнтів <75 років (3,6 % порівняно з 5,0 %). Підвищення ризику подій масивної кровотечі за модифікованим визначенням ISTH становило ВР=2,12 (95 % ДІ 1,5–3,0) у пацієнтів ≥75 років (5,2 % порівняно з 2,5 %) та ВР=1,53 (95 % ДІ 1,2–1,9) у пацієнтів <75 років (2,6 % порівняно з 1,7 %).



Таблиця 3. Показники ефективності за даними дослідження III фази COMPASS

Об’єкт дослідження
Пацієнти з ІХС/ЗПА a

Лікувальна доза
КсарелтоÒ 2,5 мг

2 рази на добу у комбінації з АСК

100 мг 1 раз на добу

N=9152
АСК 100 мг 1 раз на добу
N=9126


Пацієнти з явищами
KM %
Пацієнти з явищами
KM %
ВР
(95% ДІ)
значення p b

Інсульт, інфаркт міокарда або смерть від серцево-судинного захворювання
379 (4,1%)
5,20%
496 (5,4%)
7,17%
0,76
(0,66; 0,86)
p = 0,00004*

Інсульт
83 (0,9%)
1,17%
142 (1,6%)
2,23%
0,58
(0,44; 0,76)
p = 0,00006

Інфаркт міокарда
178 (1,9%)
2,46%
205 (2,2%)
2,94%
0,86
(0,70; 1,05)
p = 0,14458

Смерть від серцево-судинного захворювання
160 (1,7%)
2,19%
203 (2,2%)
2,88%
0,78
(0,64; 0,96)
p = 0,02053

Смерть внаслідок будь-якої причини
313 (3,4%)
4,50%
378 (4,1%)
5,57%
0,82
(0,71; 0,96)


Гостра ішемія кінцівки
22 (0,2%)
0,27%
40 (0,4%)
0,60%
0,55
(0,32; 0,92)




a статистичний аналіз усіх рандомізованих пацієнтів, первинний аналіз

b порівняно з АСК 100 мг; значення р для логрангового критерію

* статистично перевершуюче зниження частоти подій первинного показника ефективності

ДІ – довірчий інтервал

KM % – оцінка кумулятивного ризику, розрахована на 900-му дні за Капланом–Майєром



Таблиця 4. Показники безпеки за даними дослідження III фази COMPASS

Об’єкт дослідження
Пацієнти з ІХС/ЗПАa

Лікувальна доза
КсарелтоÒ 2,5 мг

2 рази на добу у комбінації з АСК

100 мг 1 раз на добу, N=9152
n (кумулятивний ризик, %)
АСК 100 мг 1 раз на добу
N=9126


n (кумулятив-ний ризик, %)
Відносний ризик (95 % ДІ)

значення pb

Масивні кровотечі (модифіковане визначення, ISTH)
288 (3,9%)
170 (2,5%)
1,70 (1,40;2,05)
p < 0,00001

Летальні кровотечі
15 (0,2%)
10 (0,2%)
1,49 (0,67;3,33)
p = 0,32164

Симптоматична кровотеча у критичний орган (нелетальна)
63 (0,9%)
49 (0,7%)
1,28 (0,88;1,86)
p = 0,19679

Кровотеча у місці хірургічного втручання, що потребує повторного оперативного втручання (нелетальна, не у критичний орган)
10 (0,1%)
8 (0,1%)
1,24 (0,49;3,14)
p = 0,65119

Кровотеча, що призвела до госпіталізації (нелетальна, не у критичний орган, не потребує повторного оперативного втручання)
208 (2,9%)
109 (1,6%)
1,91 (1,51;2,41)
p < 0,00001

З перебуванням в госпіталі вночі
172 (2,3%)
90 (1,3%)
1,91 (1,48;2,46)
p < 0,00001

Без перебування в госпіталі вночі
36 (0,5%)
21 (0,3%)
1,70 (0,99;2,92)
p = 0,04983

Масивна шлунково-кишкова кровотеча
140 (2,0%)
65 (1,1%)
2,15 (1,60;2,89)
p < 0,00001

Масивна внутрішньочерепна кровотеча
28 (0,4%)
24 (0,3%)
1,16 (0,67;2,00)
p = 0,59858


a статистичний аналіз усіх рандомізованих пацієнтів, первинний аналіз

b порівняно з АСК 100 мг; значення р для логрангового критерію

ДІ – довірчий інтервал

Кумулятивний ризик – оцінка за Капланом–Майєром на 30 місяці

ISTH – Міжнародне товариство з вивчення тромбозу та гемостазу



Застосування дітям

Європейська медична агенція відклала зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування препарату Ксарелто® одній або кільком підгрупам дітей для лікування тромбоемболічних ускладнень.

Європейська медична агенція відмовилася від права вимагати виконання зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосуванням препарату Ксарелто® усім підгрупам дітей для попередження тромбоемболічних ускладнень (див. також розділ «Спосіб застосування та дози»).



Фармакокінетика.

Всмоктування

Ривароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація (Сmax) досягається через 2-4 години після прийому таблетки.

При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмоктується і його біодоступність після прийому доз 2,5 мг та 10 мг є високою та становить 80-100 % незалежно від прийому їжі. Застосування таблеток ривароксабану 2,5 мг, 10 мг під час вживання їжі не впливає на AUC та Cmax ривароксабану. Препарат Ксарелто®, таблетки 2,5 мг та 10 мг, можна приймати незалежно від вживання їжі.

Фармакокінетика ривароксабану наближається до лінійної при застосуванні його в дозах до
15 мг 1 раз на добу. Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40 %.

Всмоктування ривароксабану залежить від місця його вивільнення у шлунково-кишковому тракті. Дослідження показали зниження AUC на 29 % та Cmax на 56 % при застосуванні грануляту ривароксабану з вивільненням діючої речовини в проксимальному відділі тонкого кишечника порівняно з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини в дистальному відділі тонкого кишечника чи висхідній частині ободової кишки. Таким чином, слід уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка через можливе зниження абсорбції та відповідного впливу на експозицію.

Біодоступність (AUC та Cmax) ривароксабану 20 мг, призначеного перорально у вигляді подрібненої таблетки, змішаної з яблучним пюре або водою, та введеного через шлунковий зонд безпосередньо перед прийомом рідкої їжі, аналогічна із біодоступністю ривароксабану, прийнятого у вигляді цілої таблетки. Враховуючи передбачуваний дозопропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану, дані щодо біодоступності, отримані в цьому дослідженні, імовірно, стосуються і нижчих доз ривароксабану.

Розподіл

В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95 %) зв’язана з білками плазми, основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу – середній, Vss становить приблизно 50 л.

Метаболізм і виведення з організму

Ривароксабан виводиться переважно у формі метаболітів (приблизно ⅔ прийнятої дози), причому половина з них виводиться нирками, а інша половина – з калом. ⅓ дози підлягає прямій нирковій екскреції з сечею у вигляді незміненої активної речовини, головним чином, за допомогою активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану здійснюють ізоферменти CYP 3A4, CYP 2J2, а також ферменти, незалежні від системи цитохрому Р. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що піддається окисному розкладанню, і амідні групи, які підлягають гідролізу.

Згідно з отриманими in vitro даними, ривароксабан є субстратом для білків-переносників
Р-gp (Р-глікопротеїну) і Bcrp (білка резистентності до раку молочної залози).

Незмінений ривароксабан відіграє найбільш важливу роль у людській плазмі, важливі або активні циркулюючі метаболіти в плазмі не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг період напіввиведення становить близько 4,5 години. При пероральному застосуванні елімінація обмежується швидкістю абсорбції. Термінальний період напіввиведення ривароксабану із плазми крові становить від
5 до 9 годин у молодих пацієнтів і від 11 до 13 годин – у пацієнтів літнього віку.

Особливі категорії

Стать

У чоловіків і жінок клінічно значущих відмінностей фармакокінетики та фармакодинаміки не виявлено.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксабану у плазмі крові вищі, ніж у молодих пацієнтів; середнє значення AUC приблизно в 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниженого (уявного) загального ниркового кліренсу. Корекція дози не потрібна.

Маса тіла пацієнта

Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг або більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі крові (розходження становить менше 25 %). Корекція дози не потрібна.

Міжетнічні особливості

Клінічно значущих розходжень фармакокінетики (ФК) і фармакодинаміки (ФД) ривароксабану у пацієнтів європейської, афро-американської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігали.

Печінкова недостатність

У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) спостерігали лише незначні відмінності фармакокінетики ривароксабану (у середньому 1,2-разове збільшення показників AUC), що майже збігалися з параметрами, відміченими у контрольній групі здорових добровольців.

У хворих на цироз печінки із печінковою недостатністю середньої тяжкості (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв’язаної речовини підвищувалась у
2,6 раза. У цих пацієнтів також відзначали знижене виведення ривароксабану з сечею, характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю середньої тяжкості. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

У пацієнтів із печінковою недостатністю середньої тяжкості пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження), ніж у здорових добровольців. ПЧ також (2,1-кратно) перевищував показники здорових добровольців. Пацієнти з порушенням функції печінки середньої тяжкості були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої ФК/ФД залежності між концентрацією та ПЧ.

Препарат Ксарелто® протипоказаний до застосування пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В і С (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну.

В осіб з легким (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), середньої тяжкості (кліренс креатиніну
30-49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрації ривароксабану у плазмі крові (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза вищими порівняно з такими у здорових добровольців. Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів.

В осіб з легким, середньої тяжкості або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було більшим у 1,5, 1,9 та 2 рази відповідно порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростав у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.

З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові виведення ривароксабану з організму під час діалізу є малоймовірним. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ривароксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні дані, відзначені у хворих

У пацієнтів з ГКС, які отримують ривароксабан у дозі 2,5 мг 2 рази на добу з метою профілактики атеротромботичних явищ, середній геометричний показник концентрації (90 % прогностичний інтервал) через 2–4 години та через близько 12 годин після прийому препарату (час, що приблизно відображає досягнення максимальної й мінімальної концентрацій у проміжках між прийомами доз) становив 47 (13–123) і 9,2 (4,4–18) мкг/л відповідно.



Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки

Оцінку фармакокінетичного/фармакодинамічного (ФК/ФД) взаємозв’язку між концентрацією ривароксабану у плазмі крові та декількома фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактору Ха, ПЧ, АЧТЧ, Heptest) проводили після застосування широкого діапазону доз (від 5 до 30 мг 2 рази на добу). Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Еmax моделі. Що стосується ПЧ, лінійна модель перетинання відрізків зазвичай дає змогу отримати найдостовірніші дані. Залежно від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може суттєво відрізнятися. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ початковий ПЧ становив близько 13 секунд, а кутовий коефіцієнт – 3-4 секунди/(100 мкг/л). Результати аналізів ФК/ФД взаємозв’язків у дослідженнях ІІ фази та ІІІ фази відповідали даним, отриманим у здорових добровольців.

Застосування дітям

Ефективність та безпеку застосування препарату дітям не вивчали.

Доклінічні дані з безпеки

Існуючі доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, фототоксичності, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності, вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.

Реакції, відзначені під час досліджень токсичності багаторазових доз, були переважно зумовлені надмірною фармакологічною активністю ривароксабану.

Не відзначено жодного впливу на фертильність самців чи самок тварин. У ході досліджень на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність, пов’язана з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (зокрема, геморагічні ураження). При клінічно значущих плазмових концентраціях спостерігалася ембріофетальна токсичність (постімплантаційні втрати, затримка/прогресування окостеніння, розсіяні світлозабарвлені плями) та підвищена частота загальних мальформацій і плацентарних змін. У ході пренатальних та постнатальних досліджень на щурах спостерігалася знижена життєздатність потомства при дозуванні, що було токсичним для самок.



Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Ксарелто® призначати у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) або у комбінації з АСК та клопідогрелем або тиклопідином для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС) з підвищеним рівнем серцевих біомаркерів (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

Препарат Ксарелто® призначати у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) або симптомним захворюванням периферичних артерій (ЗПА) з високим ризиком ішемічних явищ.



Протипоказання.

- Підвищена чутливість до ривароксабану або до допоміжних речовин препарату.

- Клінічно значуща активна кровотеча.

- Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку кровотеч. Вони можуть включати наявні на даний момент або нещодавно виявлені виразки шлунково-кишкового тракту, злоякісні новоутворення з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесену травму головного або спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному, спинному мозку чи очах, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, виявлене чи підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або значні внутрішньоспінальні чи внутрішньоцеребральні судинні аномалії.

- Одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад з нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин), похідними гепарину (фондапаринукс), пероральними антикоагулянтами (варфарин, дабігатрану етексилат, апіксабан), окрім специфічних обставин переходу на антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або випадків, коли нефракціонований гепарин призначають у дозах, необхідних для забезпечення функціонування катетера центральних вен чи артерій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Супутня терапія ГКС з використанням антиагрегантних засобів у пацієнтів з інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

- Супутня терапія ІХС/ЗПА з використанням АСК у пацієнтів із геморагічним або лакунарним інсультом в анамнезі або з будь-яким інсультом, перенесеним протягом останнього місяця (див. розділ «Особливості застосування»).

- Захворювання печінки, що асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотеч, у тому числі цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда-П’ю (див. розділ «Фармакокінетика»).

- Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).



Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори CYP3A4 та P‑gp

Супутнє застосування ривароксабану з кетоконазолом (400 мг 1 раз на день) або ритонавіром (600 мг 2 рази на день) призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану і 1,7-кратного/1,6-кратного збільшення середньої Сmax ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату, що може призводити до підвищення ризику кровотечі. Зважаючи на це, застосування препарату Ксарелто® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи, такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол, або інгібіторами ВІЛ-протеази. Ці препарати є потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp (див. розділ «Особливості застосування»).

Речовини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрацію ривароксабану в плазмі крові меншою мірою. Наприклад, кларитроміцин (500 мг 2 рази на день), що є потужним інгібітором CYP3A4 і інгібітором P-gp середньої інтенсивності, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Взаємодія з кларитроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але може бути потенційно значущою для пацієнтів групи високого ризику (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг 3 рази на день), що помірно інгібує ізофермент CYP3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і Сmax ривароксабану. Взаємодія з еритроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але може бути потенційно значущою для пацієнтів групи високого ризику.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня, на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на день) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення Сmax ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення Cmax ривароксабану в 1,6 раза порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на день) вважається інгібітором CYP3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Взаємодія з флуконазолом, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але може бути потенційно значущою для пацієнтів групи високого ризику (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект відносно активності анти-фактора Ха, що не супроводжувався додатковими змінами результатів аналізів на згортання крові (ПЧ (протромбіновий час), АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час)). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

З огляду на підвищення ризику кровотеч, слід дотримуватися обережності пацієнтам, які одночасно отримують інші антикоагулянти (див. розділ «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)/інгібітори агрегації тромбоцитів

Після одночасного застосування 15 мг ривароксабану та 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігали. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна реакція.

При одночасному застосуванні ривароксабану з ацетилсаліциловою кислотою (500 мг) не спостерігалося жодної клінічно значущої фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном 15 мг і клопідогрелем (ударна доза 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг), але в одній підгрупі пацієнтів виявлено релевантне збільшення часу кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-селектину або GPIIb/ IIIa-рецепторів.

Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які одночасно отримують НПЗП (у тому числі ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик розвитку кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) / інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН)

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, існує ймовірність підвищення ризику розвитку кровотеч у пацієнтів, які одночасно застосовують СІЗЗС або ІЗЗСН внаслідок впливу останніх на тромбоцити. При одночасному застосуванні з ривароксабаном у ході клінічних досліджень спостерігався кількісно вищий рівень великих та незначних клінічно значущих кровотеч в усіх групах терапії.

Варфарин

При переході пацієнтів з варфарину (МНВ 2,0–3,0) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) збільшувався протромбіновий час/МНВ (тест Neoplastin) більш як адитивно (індивідуальні значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) досягали 12), тоді як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa і ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) були адитивними.

Якщо необхідно оцінити фармакодинамічні ефекти ривароксабану під час періоду переходу, можна визначити пригнічення активності фактора Xa, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану.

Якщо необхідно визначати фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати тест МНВ при мінімальній плазмовій концентрації ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування ривароксабану і рифампіцину, сильного індуктора CYP3A4, призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану й паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану в плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з препаратом потужних індукторів CYP3A4, окрім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення симптомів тромбозу.

Інші препарати супутньої терапії

Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 та P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує жодну з основних ізоформ CYP, наприклад CYP3A4.

Не відзначено будь-яких клінічно значущих взаємодій з їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на результати проб згортання (ПЧ, АЧТЧ, Hep Test) є передбаченим з огляду на механізм дії ривароксабану (див. розділ «Фармакологічні властивості»).



Особливості застосування.

У пацієнтів з ГКС вивчалися ефективність та безпека застосування препарату Ксарелто® 2,5 мг разом з антитромбоцитарним засобом АСК або АСК з клопідогрелем/тиклопідином. Лікування в комбінації з іншими антиагрегантними препаратами, наприклад празугрелем або тикагрелором, не досліджували і тому не рекомендується застосовувати таку терапію.

У пацієнтів з високим ризиком ішемічних явищ з ІХС/ЗПА ефективність та безпека препарату Ксарелто® 2,5 мг досліджувалися тільки при застосуванні у комбінації з АСК.

Упродовж періоду лікування рекомендується клінічний нагляд, що відповідає практиці застосування антикоагулянтів.

Ризик розвитку кровотеч

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають препарат Ксарелто®, повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат при захворюваннях, що супроводжуються підвищеним ризиком розвитку кровотеч. У випадку серйозної кровотечі застосування препарату Ксарелто® слід припинити.

У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічалися частіше при довготривалій терапії ривароксабаном на тлі одно- чи двокомпонентної антиагрегантної терапії. Тому додатково до належного клінічного нагляду у відповідних випадках доцільним є проведення лабораторного контролю показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення прихованих кровотеч і визначення клінічної значущості явних кровотеч.

У певних категорій пацієнтів, згідно з зазначеним нижче, спостерігається підвищений ризик розвитку кровотеч. З огляду на цей факт доцільність застосування препарату Ксарелто® у комбінації з двокомпонентною антиагрегантною терапією пацієнтам з відомим підвищеним ризиком виникнення кровотечі має бути ретельно виважена з урахуванням користі щодо попередження атеротромботичних явищ. Крім цього, такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення симптомів геморагічних ускладнень та анемії (див. розділ «Побічні реакції»).

При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну або артеріального тиску нез’ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Незважаючи на те, що лікування ривароксабаном не вимагає проведення регулярного моніторингу його експозиції, визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних тестів антифактора Ха може виявитися корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану можуть вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема при передозуванні та екстрених хірургічних втручаннях (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Ниркова недостатність

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрація ривароксабану у плазмі крові може суттєво підвищуватися (в середньому в 1,6 раза), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Слід з обережністю застосовувати препарат Ксарелто® пацієнтам з кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв. Не рекомендується призначати препарат пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).

Препарат Ксарелто® необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв), які супутньо застосовують препарати, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Призначення препарату Ксарелто® пацієнтам, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом і позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавіром), не рекомендується. Ці лікарські засоби є активними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P-gp. Як наслідок, ці лікарські засоби можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно з обережністю призначати ривароксабан пацієнтам, які одночасно застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад НПЗП, АСК та інгібітори агрегації тромбоцитів або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН).

При призначенні пацієнтам із ризиком виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, які отримують лікування препаратом Ксарелто® та АСК або препаратом Ксарелто®, АСК та клопідогрелем/тиклопідином повинні продовжувати попередньо розпочате лікування НПЗП як супутню терапію лише в тому разі, якщо користь від його застосування перевищує ризик кровотечі.

Інші фактори ризику розвитку кровотеч

Препарат Ксарелто®, як і інші антитромботичні препарати, не рекомендується застосовувати при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, у тому числі при наявності:

• вродженої або набутої патології згортання крові;

• неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;

• іншого шлунково-кишкового захворювання без виразок в активній стадії, що може потенційно призводити до геморагічних ускладнень (наприклад, запальне захворювання кишечника, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба);

• судинної ретинопатії;

• бронхоектазу або легеневої кровотечі в анамнезі.

Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з ГКС та ІХС/ЗПА, які мають:

• вік ³ 75 років та одночасно отримують тільки АСК або АСК із клопідогрелем чи тиклопідином. Необхідно регулярно проводити оцінку користі/ризику проведеного лікування у кожного окремого пацієнта;

• низьку масу тіла (< 60 кг) та одночасно отримують тільки АСК або АСК із клопідогрелем чи тиклопідином.

Пацієнти зі штучними клапанами серця

Безпека та ефективність Ксарелто® не вивчались у пацієнтів зі штучними серцевими клапанами, тому відсутні дані, які підтверджують, що препарат Ксарелто® забезпечує достатню антикоагуляцію у цієї групи пацієнтів. Не рекомендується застосовувати препарат Ксарелто® для лікування таких пацієнтів.

Пацієнти з інсультом та/або ТІА в анамнезі

Пацієнти з гострим коронарним синдромом

Препарат Ксарелто® 2,5 мг протипоказаний пацієнтам з ГКС та інсультом або ТІА в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»). Вивчали поодинокі випадки застосування препарату у пацієнтів з ГКС та інсультом або ТІА в анамнезі, але наявні обмежені дані щодо ефективності вказують на відсутність переваг такого лікування у вказаній підгрупі пацієнтів.

Пацієнти з ішемічною хворобою серця / захворюванням периферичних артерій

Пацієнти з ішемічною хворобою серця / захворюванням периферичних артерій із геморагічним або лакунарним інсультом в анамнезі або з ішемічним нелакунарним інсультом перенесеним протягом останнього місяця, не досліджувалися (див. розділ «Протипоказання»).

Cпинномозкова (епідуральна/спінальна) анестезія або пункція

При нейроаксіальній анестезії (епідуральній/спінальній анестезії) або виконанні спінальної/епідуральної пункції існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого чи необоротного паралічу у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських засобів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункція також може сприяти підвищенню ризику вказаних ускладнень. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення симптомів неврологічних розладів (таких як оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункція кишечника або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необхідні термінова діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу.

Відсутній клінічний досвід застосування препарату Ксарелто® 2,5 мг у комбінації з АСК або АСК з клопідогрелем або тиклопідином у таких ситуаціях.

Для зниження потенційного ризику кровотечі, асоційованої із одночасним застосуванням ривароксабану та спинномозковою (епідуральною/спінальною) анестезією або пункцією, необхідно брати до уваги фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або вилучення епідурального катетера або люмбальної пункції найкраще проводити, коли очікується слабкий антикоагулянтний ефект ривароксабану (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»). Однак точний час досягнення достатнього зниження антикоагулянтного ефекту у кожного пацієнта не відомий.

Слід припинити застосування інгібіторів агрегації тромбоцитів згідно з рекомендаціями викладеними в інструкції для медичного застосування відповідного лікарського засобу.

Рекомендації щодо дозування препарату до та після інвазивних процедур і оперативного втручання

У разі необхідності інвазивних процедур або хірургічних втручань прийом препарату Ксарелто® 2,5 мг слід припинити як мінімум за 12 годин до початку втручання, якщо це можливо та базується на клінічному рішенні лікаря. Якщо оперативне втручання можна відстрочити та антитромбоцитарний ефект не відповідає необхідному рівню, прийом інгібіторів агрегації тромбоцитів необхідно припинити відповідно до інструкції для медичного застосування препарату. Якщо процедуру не можна відкласти, слід оцінити підвищення ризику виникнення кровотечі залежно від терміновості втручання.

Застосування препарату Ксарелто® потрібно відновити якнайшвидше після інвазивної процедури або хірургічного втручання, як тільки досягнуто адекватного гемостазу та якщо застосування препарату дозволяє клінічна ситуація в цілому, що встановлено лікарем (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися з віком (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Дерматологічні реакції

Серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона / токсичний епідермальний некроліз та DRESS-синдром (реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами), у зв’язку із застосуванням ривароксабану зареєстровано у післяреєстраційний період (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик цих реакцій у пацієнтів, ймовірно, є найвищим на початку терапії: поява реакцій у більшості випадків відбувалася протягом перших тижнів лікування. При перших проявах тяжких шкірних висипань (наприклад, генералізація, інтенсифікація та/або утворення пухирів) або будь-яких інших ознаках гіперчутливості у поєднанні з ураженням слизової оболонки слід припинити застосування ривароксабану.

Інформація про допоміжні речовини

Препарат Ксарелто® містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози, не повинні застосовувати цей препарат.

Жінки репродуктивного віку / Контрацепція

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати препарат КсарелтоÒ лише з ефективною контрацепцією.



Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Ефективність та безпека застосування препарату Ксарелто® вагітним жінкам не встановлені. Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). З огляду на потенційну репродуктивну токсичність, ризик кровотеч та дані щодо проходження ривароксабану через плаценту застосування препарату Ксарелто® під час вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.

Годування груддю

Ефективність та безпека застосування препарату Ксарелто® жінкам, які годують груддю, не встановлені. У результаті досліджень на тваринах встановлено, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Відповідно препарат Ксарелто® протипоказаний до застосування у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування груддю або припинення/призупинення від терапії.

Фертильність

Спеціальні дослідження впливу ривароксабану на фертильність у людини не проводили. При дослідженні фертильності у самців та самиць тварин не було відзначено жодних змін (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Жінки репродуктивного віку / Контрацепція

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати препарат КсарелтоÒ лише з ефективною контрацепцією.



Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Ксарелто® проявляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Повідомлялося про такі побічні реакції, як синкопальний стан (нечасто) або запаморочення (часто) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам, у яких відзначаються такі побічні реакції, не слід керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.



Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована доза 2,5 мг 2 рази на день.

· Гострий коронарний синдром

Пацієнти, які приймають препарат Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на добу також повинні приймати АСК у добовій дозі 75–100 мг чи АСК у добовій дозі 75–100 мг разом із клопідогрелем у добовій дозі 75 мг або зі стандартною добовою дозою тиклопідину.

Необхідно регулярно проводити оцінку лікування у кожного окремого пацієнта, враховуючи співвідношення ризиків розвитку ішемічних порушень та кровотеч. Зважаючи на обмежений досвід застосування препарату протягом періоду до 24 місяців, рішення про тривалість лікування понад 12 місяців приймається в індивідуальному порядку (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Застосування препарату Ксарелто® слід розпочинати одразу після стабілізації стану, пов’язаного з ГКС (включаючи реваскуляризаційні процедури). Лікування препаратом Ксарелто® слід розпочинати не раніше ніж через 24 години після госпіталізації, тоді як терапію парентеральними антикоагулянтами зазвичай припиняють.

· Ішемічна хвороба серця / захворювання периферичних артерій

Пацієнти, які приймають препарат Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на добу, також повинні приймати АСК у добовій дозі 75–100 мг.

Тривалість лікування слід визначати для кожного окремого пацієнта на основі регулярної оцінки стану та брати до уваги співвідношення ризиків розвитку ішемічних порушень та кровотеч.

У пацієнтів із гострим тромботичним явищем або судинною процедурою та необхідністю проведення подвійної антиагрегантної терапії продовження застосування препарату Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на добу слід оцінювати з урахуванням характеру явища чи процедури та режиму антиагрегантної терапії.

Ефективність та безпека застосування препарату Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на добу у комбінації з АСК та клопідогрелем/тиклопідином вивчалися тільки у пацієнтів з нещодавно перенесеним ГКС (див. розділ «Показання»). Подвійна антиагрегантна терапія не вивчалася у комбінації з препаратом Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на добу у пацієнтів з ІХС/ЗПА (див розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

У разі пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти наступну дозу препарату Ксарелто® відповідно до звичайного графіку прийому. Не слід приймати подвійну дозу з метою компенсації пропущеної дози.

Перехід з антагоністів вітаміну К (АВК) на препарат Ксарелто®

При переході пацієнтів з АВК на препарат Ксарелто® після прийому Ксарелто® значення МНВ можуть бути хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом оцінки антикоагулянтної активності препарату Ксарелто®, тому не слід його використовувати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з препарату Ксарелто® на антагоністи вітаміну К (АВК)

Існує ризик недостатнього рівня антикоагуляції при переході з препарату Ксарелто® на АВК. Як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку потрібно забезпечити безперервну адекватну антикоагуляцію. Слід враховувати, що на тлі застосування препарату Ксарелто® можливе підвищення значення МНВ.

У разі переходу із препарату Ксарелто® на антагоніст вітаміну К, АВК слід приймати одночасно з препаратом Ксарелто®, поки показник МНВ не буде становити ≥ 2,0. Упродовж перших двох днів періоду переходу можна застосовувати стандартне дозування АВК. У подальшому дозування АВК коригується залежно від значення МНВ. Поки пацієнт одночасно застосовує препарат Ксарелто® та АВК, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози препарату Ксарелто®, але перед прийомом наступної дози Ксарелто®. Після припинення застосування препарату Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози препарату Ксарелто® (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на препарат Ксарелто®

Пацієнти, які отримували парентеральні антикоагулянти, припиняють застосування антикоагулянту та починають прийом препарату Ксарелто® за 0–2 години до наступного планового введення парентерального препарату (наприклад низькомолекулярного гепарину) або одразу після припинення застосування препарату для тривалого парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

Перехід з препарату Ксарелто® на парентеральні антикоагулянти

Першу дозу парентерального антикоагулянту ввести тоді, коли потрібно було застосовувати наступну дозу препарату Ксарелто®.



Застосування особливим категоріям пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

Наявні обмежені клінічні дані стосовно пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня з кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові цих пацієнтів. Зважаючи на це, при лікуванні таких пацієнтів препарат Ксарелто® слід застосовувати з обережністю.

Застосування препарату не рекомендується пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

При призначенні хворим з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) або середнього (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Препарат Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда–П’ю (див. розділи «Протипоказання», «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Ризик розвитку кровотеч збільшується з віком (див. розділ «Особливості застосування»).

Маса тіла

Корекція дози не потрібна (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Стать

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Препарат Ксарелто® можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів, яким складно ковтати цілі таблетки, таблетку препарату Ксарелто® можна подрібнити та змішати з водою або яблучним пюре безпосередньо перед пероральним застосуванням.

Таблетки препарату Ксарелто® в подрібненому вигляді також можна вводити за допомогою шлункового зонда (після перевірки правильності його розташування у шлунку). Подрібнені таблетки слід вводити з невеликою кількістю води через шлунковий зонд, після чого зонд промивати водою (див. розділ «Фармакокінетика»).



Діти.

Ефективність та безпеку застосування препарату Ксарелто® дітям не вивчали. Дані з цього приводу відсутні. Тому не рекомендується застосовувати препарат Ксарелто® дітям.



Передозування.

У зафіксованих поодиноких випадках передозування до 600 мг не спостерігали таких ускладнень, як кровотеча, або інших побічних реакцій. Внаслідок обмеженої абсорбції при введенні препарату у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня у плазмі крові.

Специфічного антидоту, який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану, немає.

При передозуванні препарату для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля.

Лікування кровотеч

При виникненні у пацієнта, який отримує ривароксабан, ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти прийом наступної дози ривароксабану або припинити лікування залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5–13 годин (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби можна провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу й гемодинамічну підтримку, переливання препаратів крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми залежно від асоційованої анемії або коагулопатії) або тромбоцитів.

Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припинилась, слід розглянути можливість застосування спеціальних прокоагулянтних препаратів зворотної дії, таких як концентрат протромбінового комплексу (РСС), концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (rf VIIa).

Проте клінічний досвід застосування цих лікарських засобів при передозуванні ривароксабану обмежений. Рекомендації також базуються на обмежених доклінічних даних. Рішення про корекцію дози рекомбінантного фактора VIIa та титрування приймають з огляду на ступінь контролю над кровотечею. У разі масивних кровотеч слід розглянути питання про консультацію гематолога залежно від ситуації (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну активність ривароксабану. Наявний обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти і апротиніну пацієнтам, які отримують ривароксабан. Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системного гемостатичного препарату десмопресину для усунення симптомів передозування ривароксабану немає. З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.



Побічні реакції.

Узагальнений профіль безпеки

Безпеку ривароксабану вивчали в 13 дослідженнях ІІІ фази з участю 53103 пацієнтів, які отримували терапію ривароксабаном (див. таблицю 5).



Таблиця 5. Кількість пацієнтів, загальна добова доза та максимальна тривалість лікування протягом досліджень ІІІ фази

Показання
Кількість пацієнтів*
Загальна добова доза
Максимальна тривалість лікування

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів
6097
10 мг
39 днів

Профілактика ВТЕ у соматичних хворих
3997
10 мг
39 днів

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (TЕЛА) та профілактика рецидиву
6790
1–21 день: 30 мг

22 день і далі: 20 мг

Після щонайменше 6 місяців: 10 мг або 20 мг
21 місяць

Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь
7750
20 мг
41 місяць

Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів після перенесеного ГКС
10225
5 мг або 10 мг відповідно, одночасно з АСК або з АСК та клопідогрелем або тиклопідином
31 місяць

Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА
18244
5 мг одночасно з АСК або 10 мг
47 місяців


*Пацієнти, які отримали принаймні одну дозу ривароксабану



Найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, повідомляли про такі відзначені побічні реакції, як кровотечі (див. розділ «Особливості застосування» та наведений нижче підпункт «Інформація щодо окремих побічних реакцій») (див. таблицю 6). Найчастішими були повідомлення про носові кровотечі (4,5 %) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (3,8 %).



Таблиця 6. Частота розвитку кровотеч* та анемії у пацієнтів, які отримували ривароксабан протягом досліджень ІІІ фази

Показання
Будь-яка кровотеча
Анемія

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів
6,8% пацієнтів
5,9% пацієнтів

Профілактика венозної тромбоемболії у соматичних пацієнтів
12,6% пацієнтів
2,1% пацієнтів

Лікування ТГВ, TЕЛА та профілактика рецидиву
23% пацієнтів
1,6% пацієнтів

Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь
28 на 100 пацієнто-років
2,5 на 100 пацієнто-років

Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів після перенесеного ГКС
22 на 100 пацієнто-років
1,4 на 100 пацієнто-років

Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА
6,7 на 100 пацієнто-років
0,15 на 100 пацієнто-років **


* Для всіх досліджень ривароксабану всі явища кровотеч зібрані, відрепортовані та розглянуті.

** У дослідженні COMPASS частота анемії була низькою при використанні вибіркового підходу до збору інформації про побічні явища.



Нижче у таблиці 7 наведено побічні реакції, що виникали при застосуванні препарату Ксарелто®. Побічні реакції розподілені за класами систем органів (MedDRA) та частотою. Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часті (≥1/10); часті (≥1/100 - <1/10); нечасті (≥1/1000 - <1/100); поодинокі (≥1/10000 - <1/1000); рідкісні (< 1/10000); частота невідома (не може бути встановлена, за наявними даними).



Таблиця 7. Усі побічні реакції, що відмічалися у пацієнтів, які брали участь у дослідженнях ІІІ фази*, або у післяреєстраційний період

Часті
Нечасті
Поодинокі
Рідкісні
Частота невідома

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем

Анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри)
Тромбоцитоз (включаючи збільшення кількості тромбоцитів A), тромбоцитопенія




Порушення з боку імунної системи


Алергічна реакція, алергічний дерматит, ангіоневротичний та алергічний набряк

Анафілактичні реакції, включаючи анафілактичний шок


Розлади з боку нервової системи

Запаморочення, головний біль
Мозкові та внутрішньочерепні крововиливи, синкопальний стан




Порушення з боку органів зору

Очний крововилив (включаючи крововилив у кон’юнктиву)





Серцеві порушення


тахікардія




Судинні порушення

Артеріальна гіпотензія, гематома





Респіраторні розлади, патологія органів середостіння та грудної клітки

Носова кровотеча, кровохаркання





Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі (включаючи ректальну кровотечу), біль у шлунково-кишковому тракті та в області живота, диспепсія, нудота, запор A, діарея, блювання A
Сухість у роті




Гепатобіліарні порушення

Підвищення рівня трансаміназ
Печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну, підвищення активності лужної фосфатази кровіA, підвищення активності гамма-глутаміл-трансферази (ГГТ) A
Жовтяниця, підвищення рівня кон’юго-ваного білірубіну (з або без одночасного підвищення активності АЛТ), холестаз, гепатит (включаючи гепато-целюлярне ураження)



Розлади з боку шкіри і підшкірної тканини

Свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованого свербежу), висипання, екхімоз, шкірний та підшкірний крововиливи


Кропив’янка

Синдром Стівенса–Джонсона/ токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром


Порушення з боку опорно-рухового апарату, сполучної і кісткової тканини

Біль у кінцівках A
Гемартроз
Крововиливи у м’язи

Компарт-мент-синдром внаслідок кровотечі

Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів

Урогенітальні кровотечі (включаючи гематурію і менорагіюB), порушення функції нирок (включаючи підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові)A



Ниркова недостат-ність/гостра ниркова недостат-ність внаслідок кровотечі, що спричинила гіпоперфу-зію

Системні порушення

Гарячкаa, периферичний набряк, загальне погіршення самопочуття та зниження активності (включаючи втомлюваність та астенію)
Погане самопочуття (включаючи нездужання)
Локалізований набряк A



Результати аналізів


Підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) A, підвищення рівня ліпази A, підвищення рівня амілази A




Травми, отруєння, процедурні ускладнення

Постпроцедурна кровотеча (включаючи післяопераційну анемію та кровотечу з ран), синці, секреція з раниA

Судинна псевдо-аневризмаС




A Спостерігалися під час профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводилося планове оперативне втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглобів.

B Спостерігалися під час лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики рецидивів дуже часто у жінок віком < 55 років.

С Визначалися як нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних явищ у пацієнтів, які перенесли ГКС (після ЧКВ).

* Було застосовано заздалегідь визначений вибірковий підхід до збору інформації про побічні реакції. Оскільки частоти побічних реакцій не збільшились та не було ідентифіковано нових побічних реакцій дані дослідження COMPASS не було включено для розрахунку частоти у даній таблиці.

Інформація щодо окремих побічних реакцій

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування препарату Ксарелто® може асоціюватися з підвищеним ризиком виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі в будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Симптоми та ступінь тяжкості (включаючи летальні наслідки) залежать від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування/ Лікування кровотечі»). У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічалися частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, окрім належного клінічного нагляду, у відповідних випадках доцільно проводити лабораторний контроль показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення прихованих кровотеч і визначення клінічної значущості явних кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають препарат, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування/ Ризик розвитку кровотеч»). Можливе збільшення інтенсивності та/або тривалості менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках, як наслідок анемії, спостерігалися такі симптоми ішемії серця, як біль у грудях або стенокардія.

При застосуванні препарату Ксарелто® повідомлялося про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Повідомлення про небажані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дають змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.



Термін придатності.

3 роки.



Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС в недоступному для дітей місці.



Упаковка.

По 14 таблеток у блістері. По 1 або 4 блістери в картонній пачці.



Категорія відпуску.

За рецептом.



Виробник.

Байєр АГ.

Байєр Хелскер Мануфактурінг С.Р.Л.



Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина.

Віа Делле Гроане, 126-20024, Гарбаньяте-Міланезе, Італія.