ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛАМІКТАЛÔ

(LAMICTALÔ)

Cклад:

діюча речовина: ламотриджин;

1 таблетка містить ламотриджину 5 мг, 25 мг, 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: кальцію карбонат, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, алюмінію магнію силікат, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон К30, сахарин натрію, ароматизатор чорносмородиновий, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки, що диспергуються.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Код АТС N03AX09.

Клінічні характеристики.

Показання.

Епілепсія

Дорослі та діти віком від 12 років: монотерапія та додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих  нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов`язані із синдромом Леннокса – Гасто.

Діти віком від 2 до 12 років: додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов`язані із синдромом Леннокса – Гасто.

Після досягнення контролю нападів прийом допоміжних препаратів можна припинити і продовжити монотерапію Ламікталом.

Монотерапія типових малих епілептичних нападів.

Біполярні розлади у дорослих (віком від 18 років)

Для запобігання випадкам емоційних порушень, переважно для запобігання депресивним епізодам у хворих на біполярні розлади.

Протипоказання.

Ламіктал протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до ламотриджину або будь-якого  іншого компонента препарату.

Спосіб застосування та дози. 

Таблетки Лакмікталу, що диспергуються, слід розчинити у невеликій кількості води (достатній для того, щоб покрити всю таблетку) або проковтнути цілими, запиваючи водою. Якщо розрахована доза ламотриджину, наприклад, для дітей (тільки епілепсія) або для пацієнтів з порушенням функції печінки не відповідає дозі цілої таблетки, слід приймати найменшу дозу, яка відповідає цілій таблетці.

Епілепсія

При монотерапії

Дорослі та діти віком від 12 років (див. табл. 1)

Початкова доза Ламікталу становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім приймають по 50  мг/добу протягом наступних 2 тижнів, у подальшому дозу підвищують на 50-100 мг кожні          1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює                        100-200 мг/добу за 1 або 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути потрібна доза 500 мг/добу.

Діти від 2 до12 років (див. табл. 2)

Початкова доза Ламікталу для лікування типових малих епілептичних нападів становить                 0,3 мг/кг/маси тіла/добу за 1 або 2 прийоми на добу протягом 2 тижнів, потім приймають                   0,6 мг/кг/маси тіла/добу за 1 або 2 прийоми на добу протягом наступних 2 тижнів. У подальшому дозу підвищують на 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 1-10 мг/кг/добу за 1 або 2 прийоми. Для деяких пацієнтів з типовими абсансами може бути потрібна більша доза.

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

При комбінованій терапії

Дорослі та діти віком від 12 років (див. табл. 1)

Для пацієнтів, які приймають вальпроат (сам по собі або з іншими протиепілептичними препаратами), початкова доза Ламікталу становить 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім – по 25 мг кожний день протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу потрібно збільшувати (максимально на 25-50 мг/добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 100-200 мг/добу за 1 або 2 прийоми.

Для пацієнтів, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати - індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза Ламікталу становить 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому – 100 мг/добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів. Потім дозу потрібно збільшувати (максимально на 100 мг) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 200-400 мг/добу за 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути необхідною доза в 700 мг/добу.

Для пацієнтів, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами  та інші види взаємодій»), початкова доза Ламікталу становить 25 мг 1 раз на добу протягом  2 тижнів, у подальшому – 50 мг 1 раз на добу протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу потрібно збільшувати (максимально на 50-100 мг/добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 100-200 мг/добу за 1 або 2    прийоми.

Таблиця 1.

Рекомендована схема лікування епілепсії для дорослих і дітей віком від 12 років

Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як для пацієнтів, які приймають ламотриджин з вальпроатом.

У зв`язку з ризиком виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого збільшення дози не слід перевищувати.

Діти від 2 до 12 років (див. табл. 2)

Дітям, які отримують вальпроат натрію у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них, початкова доза Ламікталу становить 0,15 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом 2 тижнів, потім – 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом наступних 2 тижнів. Далі дозу потрібно збільшувати (максимально – на 0,3 мг/кг маси тіла) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального  терапевтичного  ефекту.  Підтримуюча  доза  дорівнює 1-5 мг/кг маси тіла за 1 або 2 прийоми (максимальна – 200 мг/добу).

Для дітей, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати - індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза Ламікталу становить 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів, потім – 1,2 мг/кг маси тіла на добу протягом наступних 2 тижнів. Далі дозу потрібно збільшувати (максимально на  1,2 мг/кг маси тіла) кожні 1-2 тижні до досягнення  оптимального терапевтичного ефекту. Середня підтримуюча доза дорівнює 5-15 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми (максимально 400 мг/добу).

Для дітей, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. „Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”), початкова доза Ламікталу становить 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1 або 2 прийоми протягом 2 тижнів, у подальшому – 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 1 або 2 прийоми протягом наступних  2  тижнів.  Після  цього дозу потрібно збільшувати (максимально – на 0,6 мг/кг) кожні

1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 1-10 мг/кг на добу за 1 або 2 прийоми. Максимальна доза – 200 мг/ добу.

Скоріш за все діти віком 2-6 років будуть потребувати призначення підтримуючої дози Ламікталу у верхній межі рекомендованого діапазону дозування.

Для правильного розрахунку підтримуючої дози слід контролювати масу тіла дитини.

Таблиця 2.

Рекомендована схема лікування епілепсії для дітей від 2 до 12 років

(загальна добова доза в мг/кг маси тіла на добу)

^*При необхідності прийому розрахованої дози від 1 до 2 мг дозволяється прийом 2 мг Ламікталу через день протягом  перших 2 тижнів. Якщо розрахована доза менше 1 мг, приймати Ламіктал не рекомендується.

Дітям, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як для пацієнтів, які приймають ламотриджин з вальпроатом.

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не потрібно перевищувати.

Слід мати на увазі, що у разі відсутності таблеток Ламікталу в дозі 2 мг правильно розпочати лікування дітей з масою тіла менше 17 кг неможливо.

Загальні рекомендації для лікування епілепсії

У разі припинення приймання супутніх протиепілептичних препаратів для досягнення монотерапії ламотриджином або у разі додаткового призначення інших протиепілептичних препаратів під час лікування ламотриджином слід зважити на вплив, що може виникнути при цьому, на фармакокінетику ламотриджину.

Біполярні розлади

Дорослі (віком від 18 років)

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не потрібно перевищувати.

Ламіктал рекомендується для лікування пацієнтів з ризиком розвитку депресивного епізоду.

Слід дотримуватись наведеного нижче перехідного  режиму застосування. Цей режим включає підвищення   дози   ламотриджину  до  досягнення  підтримуючої  стабілізаційної  дози  протягом

6 тижнів (див. табл. 3), після чого прийом інших психотропних та/або протиепілептичних препаратів можна припинити у разі клінічної доцільності (див. табл. 4).

Необхідно розглянути доцільність призначення додаткової терапії для попередження епізодів манії, оскільки ефективність Ламікталу при манії остаточно не встановлена.

Таблиця 3.

Рекомендована схема збільшення дози ламотриджину для досягнення підтримуючої стабілізаційної добової дози при лікуванні дорослих (віком від 18 років) з біполярними розладами

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати схему нарощування дози, яка рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

*Стабілізаційну дозу можна змінювати залежно від клінічної відповіді.

 Додаткова терапія з інгібіторами глюкуронізації ламотриджину, наприклад з  вальпроатом.

Початковою дозою для пацієнтів, які приймають як супутню терапію такий інгібітор глюкуронізації, як вальпроат, є 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім 25 мг 1 раз на добу наступні 2 тижні. Дозу потрібно збільшити до 50 мг на добу (за 1 або 2 прийоми) на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є   100 мг на добу (за 1 або 2 прийоми). Однак дозу можна збільшити до максимальної – 200 мг/добу, залежно від клінічної відповіді.

 Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину для пацієнтів, які не приймають інгібітори, такі як вальпроат. Цю схему лікування потрібно застосовувати з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.

Початковою дозою для пацієнтів, які приймають препарати, що індукують глюкуронізацію ламотриджину і не приймають вальпроат, є 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім                  100 мг/добу (за 2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу потрібно збільшити до 200 мг/добу (за                      2 прийоми) на 5-й тиждень. Дозу можна збільшити до 300 мг/добу на 6-й тиждень, однак звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 400 мг/добу (за 2  прийоми), яку можна призначити з 7-го тижня.

Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія у пацієнтів, які застосовують інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Початковою дозою для цих пацієнтів є 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім 50 мг/добу (за 1 або 2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу потрібно збільшити до 100 мг/добу на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 200 мг/добу (за 1 або 2 прийоми), однак під час клінічних досліджень застосовувались дози 100-400 мг.

Після досягнення необхідної підтримуючої стабілізаційної дози прийом інших психотропних препаратів можна припинити згідно з наведеною нижче схемою (див. табл. 4).

Таблиця 4.

Підтримуюча стабілізаційна доза при біполярних розладах з подальшим припиненням прийому  супутніх психотропних або протиепілептичних засобів

*Дозу можна збільшити при необхідності до 400 мг/добу.

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, при якому зберігається існуюча доза Ламікталу і її корекція проводиться на основі клінічного стану.

^аНеобхідну стабілізаційну дозу ламотриджину потрібно подвоїти і зберігати на цьому рівні після припинення прийому вальпроату.

^бДозу ламотриджину потрібно поступово зменшувати протягом 3 тижнів після припинення прийому препаратів, що індукують глюкуронізацію.

^вПотрібно зберігати дозу, досягнуту після режиму її підвищення.

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярним розладом у разі додаткового призначення інших препаратів

Клінічного досвіду зміни дозування ламотриджину у разі призначення інших препаратів немає, але, базуючись на даних щодо взаємодії лікарських засобів, можна рекомендувати нижченаведену схему (табл. 5).

Таблиця 5.

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярним розладом при додатковому призначенні інших препаратів

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, який рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

Припинення прийому ламотриджину пацієнтами з біполярними розладами

Не відзначалось підвищення частоти, ступеня тяжкості або типу побічних реакцій після раптової відміни препарату, порівнюючи з плацебо. Тому припиняти прийом препарату можна одразу, без поступового зменшення дози.

Загальні рекомендації з дозування для особливих  груп пацієнтів

Жінки, які приймають гормональні контрацептиви

Початок лікування ламотриджином пацієнток, які вже приймають гормональні контрацептиви.

Хоча пероральні контрацептиви збільшують кліренс ламотриджину, вносити корективи у схеми збільшення дози ламотриджину у разі прийому лише  гормональних контрацептивів потреби немає. Дозу збільшують за рекомендованою схемою у випадках, коли ламотриджин додається до вальпроату (інгібітору глюкуронізації ламотриджину) або до індуктора глюкуронізації ламотриджину або ламотриджин додається за відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину (див. табл. 1 та табл. 3).

Початок курсу лікування гормональними контрацептивами пацієнток, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків потрібно буде збільшити у два рази. Рекомендується, щоб від початку лікування гормональними контрацептивами доза ламотриджину збільшувалась від 50 до 100 мг/добу кожного тижня  відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування. Збільшення дози не повинно перевищувати зазначеного рівня, якщо тільки згідно з клінічною відповіддю на лікування таке збільшення дози не буде необхідне.

Припинення курсу лікування гормональними контрацептивами пацієнток, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків треба буде зменшити до 50%.  Рекомендується добову дозу ламотриджину зменшувати поступово від 50 до 100 мг кожного тижня (не більше 25 % загальної дози за тиждень) протягом 3 тижнів, якщо відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування не буде зазначено інакше.

Застосування разом з атазанавіром/ритонавіром

Хоча  застосування атазанавіру/ритонавіру зменшує концентрацію ламотриджину у плазмі крові, змінювати рекомендовані схеми збільшення дозування Ламікталу не потрібно, базуючись на застосуванні атазанавіру/ритонавіру. Збільшення дози препарату повинно базуватись на рекомендаціях залежно від схем застосування Ламікталу: або Ламіктал додається до вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину), або до індуктора глюкуронізації ламотриджину або Ламіктал додається у відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину.

У пацієнтів, які вже застосовують підтримуючі дози Ламікталу та не застосовують індуктори глюкуронізації, дозу Ламікталу можна збільшувати, якщо додається лікування атазанавіром/ритонавіром або зменшувати, якщо лікування атазанавіром/ритонавіром припиняється.

Хворі літнього віку (понад 65 років)

Змінювати дозу не потрібно. Фармакокінетика ламотриджину у цій віковій групі не відрізняється від такої у пацієнтів працездатного віку.

Печінкова недостатність

Початкову дозу, збільшення дози та підтримуючу дозу потрібно зменшити загалом на – 50% у пацієнтів з помірною (Чайльда-П’ю шкала, ступінь В) та на 75% – з тяжкою (Чайльда-П’ю шкала, ступінь С) печінковою недостатністю. Збільшення дози та підтримуючу дозу коригують згідно з клінічним ефектом.

Ниркова недостатність

При призначенні хворим з нирковою недостатністю слід дотримуватись обережності. Для  хворих з термінальною стадією ниркової недостатності початкова доза ламотриджину базується на індивідуальній схемі протиепілептичного лікування, для хворих зі значною нирковою недостатністю слід зменшувати підтримуючу дозу ламотриджину.

Повторний початок лікування

Коли пацієнту, який припинив лікування, призначається повторний початок лікування, потрібно чітко встановити необхідність збільшення підтримуючої дози, тому що існує ризик виникнення висипань через високу початкову дозу та перевищення рекомендованої схеми збільшення дози ламотриджину.  Чим більший інтервал між часом прийому попередньої дози, тим більше уваги треба приділити режиму збільшення дози до рівня підтримуючої дози. Коли інтервал після припинення прийому ламотриджину перевищив у п’ять разів час напіввиведення, дозу ламотриджину збільшують до підтримуючої дози  відповідно до існуючої схеми.

Не рекомендується повторно починати лікування ламотриджином, якщо лікування було припинено у зв‘язку з появою висипань внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Побічні реакції. 

Побічні реакції, які ідентифіковані в клінічних дослідженнях з лікування епілепсії та біполярних розладів, наведено у 2 підрозділах за вищевказаними показаннями. Додаткові побічні реакції, що були виявлені під час післяліцензійного фармаконагляду при застосуванні препарату за обома показаннями, представлені в окремому підрозділі. Для оцінки загального профілю безпеки ламотриджину слід брати до уваги інформацію з усіх трьох підрозділів.

Для оцінки частоти виникнення побічної дії використано таку класифікацію:

дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко (≥ 1/10000 -                  < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Епілепсія

Вказані нижче побічні реакції були виявлені під час проведення клінічних досліджень з лікування епілепсії. Для оцінки загального профілю безпеки застосування ламотриджину їх слід брати до уваги разом з тими, що вказані у двох інших підрозділах: «Біполярні розлади» та «Післяліцензійне застосування».

З боку шкіри та підшкірної тканини.

дуже часто: шкірні висипання;

рідко: синдром Стівенса – Джонсона;

дуже рідко: токсичний епідермальний некроліз.

При проведенні подвійних сліпих клінічних досліджень застосування дорослим комбінованого лікування Ламікталом шкірні висипання спостерігалися у 10% хворих, які приймали ламотриджин, та у 5% хворих, які приймали плацебо. Висипання були причиною припинення прийому препарату у     2%     хворих.     Шкірні     висипання      мали      макуло-папульозний      характер,      частіше

виникали протягом 8 тижнів від початку лікування та зникали після припинення прийому ламотриджину (див. розділ «Особливості застосування»).

Зрідка повідомлялось про виникнення тяжких життєво небезпечних шкірних реакцій, включаючи синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Хоча більшість пацієнтів видужує після припинення прийому препарату, у деяких з них залишаються необоротні рубці; у поодиноких випадках ці симптоми призводили до смерті (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов`язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а також із супутнім застосуванням вальпроату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Також повідомлялось, що шкірні висипання є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами (див. «Імунна система»).

З боку системи крові і лімфатичної системи.

Дуже рідко:  гематологічні відхилення (що включають нейтропенію, лейкопенію, анемію, тромбоцитопенію, панцитопенію, апластичну анемію та агранулоцитоз), лімфаденопатія.

Гематологічні відхилення та лімфоденопатія можуть бути як пов’язані, так і не пов’язані із синдромом гіперчутливості (див. «Імунна система»).

З боку імунної системи.

Дуже рідко: синдром гіперчутливості, включаючи такі симптоми, як гарячка, лімфоденопатія, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові та поліорганна недостатність. 

Також повідомлялось про висипання як частину синдрому гіперчутливості, який супроводжувався різноманітними системними симптомами, включаючи гарячку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки. Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад, гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть за відсутності шкірних висипань. За наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та за відсутності інших причин припинити приймання Ламікталу.

Психічні порушення.

Часто: агресивність, дратівливість.

Дуже рідко: тик, галюцинації та сплутаність свідомості.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: сонливість, безсоння, запаморочення, тремор.

Нечасто: атаксія.

Рідко: ністагм.

З боку органів зору.

нечасто: диплопія, завіса перед очима.

З боку шлунково-кишкового тракту.

часто: нудота, блювання та діарея.

З боку гепатобіліарної системи.

Дуже рідко: підвищення показників функціональних печінкових тестів, порушення функції печінки, печінкова недостатність.

Порушення функції печінки звичайно виникає у зв’язку з реакціями гіперчутливості, але існують окремі випадки без видимих ознак гіперчутливості.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини.

Дуже рідко: вовчакоподібні реакції.

Загальні розлади

Часто: стомлюваність.

Біполярні розлади

Вказані нижче побічні реакції були виявлені під час проведення клінічних досліджень з лікування біполярних розладів. Для оцінки загального профілю безпеки ламотриджину їх слід брати до уваги разом з тими, що вказані у двох інших підрозділах: «епілепсія» та «Післяліцензійне застосування».

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: сухість у роті.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Дуже часто: шкірні висипання.

Рідко: синдром Стівенса – Джонсона.

За даними клінічних досліджень (контрольованих і неконтрольованих), у хворих на біполярний розлад шкірні висипання відзначалися у 12% пацієнтів, які лікувались ламотриджином. Тоді як у ході контрольованих досліджень шкірні висипання спостерігалися у 8% хворих, які лікувались ламотриджином, порівняно з 6% хворих, які приймали плацебо.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль;

часто: тривожне збудження, сонливість, запаморочення.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини.

Часто: артралгія.

Загальні розлади

Часто: біль, біль у спині.

Післяліцензійне застосування

Цей підрозділ включає побічні реакції, які були виявлені при післяліцензійному застосуванні за обома показаннями. Для оцінки загального профілю безпеки застосування ламотриджину їх слід брати до уваги разом з тими, що вказані у двох інших підрозділах: «епілепсія» та «Біполярні розлади».

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Рідко: алопеція.

Психічні порушення.

Дуже рідко: нічні кошмари.

З боку нервової системи.

Дуже часто: сонливість, атаксія, головний біль, запаморочення.

Часто: ністагм, тремор, безсоння.

Рідко: асептичний менінгіт (див. «Особливості застосування»).

Дуже рідко: тривожне збудження, порушення рівноваги, рухові розлади, загострення  хвороби Паркінсона, екстрапірамідні ефекти, хореоатетоз.

Ламотриджин може погіршувати симптоми паркінсонізму у пацієнтів, які мають цю хворобу. Є окремі повідомлення про екстрапірамідні ефекти та хореоатетоз у хворих без цієї патології.

З боку органів зору.

дуже часто: диплопія, пелена перед очима.

Рідко: кон’юнктивіт.

З боку шлунково-кишкового тракту.

дуже часто: нудота, блювання.

часто: діарея.

Тільки епілепсія

З боку нервової системи.

Дуже рідко: збільшення частоти нападів. 

Передозування.

Є повідомлення про випадки гострого передозування (при прийомі доз, що у 10-20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози), включаючи летальні випадки. Симптомами передозування були атаксія, ністагм, порушення свідомості, великі епілептичні напади та кома.

Також при передозуванні повідомлялось про розширення зубця QRS (затримка внутрішньошлуночкового проведення).

У разі передозування пацієнта необхідно госпіталізувати для проведення відповідної підтримуючої терапії.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Ризик, пов’язаний із застосуванням протиепілептичних препаратів в цілому.

Жінкам дітородного віку слід звернутися за порадою до лікаря. Під час планування вагітності необхідність лікування протиепілептичними засобами слід переглянути. Жінкам, хворим на епілепсію, які вже лікуються, слід уникати раптового переривання протиепілептичної терапії, оскільки це може спричинити загострення нападів та мати тяжкі наслідки як для жінки так і для дитини.

Ризик виникнення вроджених аномалій у дітей матерів, які лікувались протиепілептичними лікарськими засобами, вищий порівняно з таким у загальній популяції приблизно на 3 %. Найпоширенішими дефектами, про які були повідомлення, становили розщелина губи (заяча губа), вади розвитку серцево-судинної системи та дефекти нервової трубки. Ризик виникнення вроджених вад вищий при комбінованій протиепілептичній терапії порівняно з монотерапією, тому слід де це можливо використовувати монотерапію.

Ризик, пов’язаний із застосуванням ламотриджину.

Вагітність.

Були   отримані   постмаркетингові   дані   з   кількох   проспективних  реєстрів  за  участю  понад

8700 жінок, які отримували монотерапію ламотриджином у першому триместрі вагітності. Загалом за цими даними не було наведено свідчень вагомого збільшення ризику виникнення більшості вроджених вад розвитку, однак за даними обмеженої кількості реєстрів повідомлялось про збільшений ризик виникнення такої вродженої вади, як ізольована розщелина у роті.  За даними контрольного дослідження, не було продемонстровано збільшення ризику розвитку ізольованої розщелини ротової порожнини порівняно з іншим вадами після застосування ламотриджину.

Даних про використання ламотриджину при комбінованій терапії недостатньо, щоб зробити висновок, чи має ламотриджин вплив на ризик виникнення вад розвитку, асоційованих з іншими препаратами.

Як і інші препарати, Ламіктал призначається під час вагітності тільки у випадку, якщо очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода.

Ламотриджин має слабкий інгібіторний вплив на дигідрофолатредуктазу і тому теоретично може підвищити ризик порушення ембріонального розвитку шляхом зменшення рівня фолієвої кислоти (див. розділ «Особливості застосування»). Тому слід зважити на необхідність прийому фолієвої кислоти під час планування та у ранні строки вагітності.

Фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на рівень ламотриждину та/або його терапевтичний ефект. Після народження дитини рівень ламотриджину може швидко збільшитись з потенційним ризиком виникнення дозо залежних побічних реакцій. Тому рівень ламотриджину у сироватці крові слід перевіряти перед, у період вагітності та після пологів. У разі необхідності дозу ламотриджину слід модифікувати для підтримки концентрації ламотриджину у сироватці крові на тому рівні, що був до вагітності, або адаптувати відповідно до клінічного стану. Додатково слід контролювати дозозалежні побічні реакції після народження дитини.

Період годування груддю.

Повідомлялось, що ламотриджин виділяється у грудне молоко у варіабельних концентраціях. При цьому рівень ламотриджину у немовляти може досягати 50 % від відповідного рівня матері. Тому у деяких немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні, рівень ламотриджину у сироватці крові міг досягати рівнів, при яких був можливий фармакологічний ефект.

Тому користь від годування груддю повинна бути порівняна з можливим ризиком виникнення побічної дії у дитини.

Діти.

Дія ламотриджину як монотерапії для лікування дітей віком до 2 років або додаткової терапії для лікування дітей віком до 1 місяця не вивчалась. Ефективність та безпека ламотриджину як додаткової терапії парціальних нападів у дітей віком від 1 місяця до 2 років не встановлені.  Тому препарат не рекомендується застосовувати дітям у цій віковій категорії.

Ламотриджин не показаний для застосування дітям (до 18 років) з біполярним розладом через те, що ефективність препарату не було встановлено та у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних намірів  (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Спеціальні застереження

Шкірні висипання

Протягом перших 8 тижнів від початку лікування ламотриджином може виникати побічна реакція з боку шкіри у вигляді висипань. У більшості випадків висипання помірні і минають без лікування, однак повідомлялось про виникнення тяжких шкірних реакцій, що потребували госпіталізації та припинення лікування Ламікталом. До них належали випадки виникнення висипань, що потенційно загрожували життю, зокрема синдром Стівенса – Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам, у яких виникали синдром Стівенса – Джонсона  або  токсичний епідермальний некроліз після застосування ламотриджину, призначати повторно ламотриджин не можна. У дорослих, які брали участь у дослідженнях із дотриманням сучасних рекомендацій з дозування Ламікталу, частота тяжких шкірних висипань становить приблизно 1 на 500 хворих на епілепсію. Приблизно у половини цих випадків діагностувався синдром Стівенса – Джонсона (1 на 1 000).

Частота тяжких шкірних висипань у хворих на біполярні розлади  становить 1 на 1 000.

У дітей ризик виникнення серйозних шкірних висипань вищий, ніж у дорослих.

За даними досліджень з застосування Ламікталу, частота випадків висипань, що призводили до госпіталізації, у дітей варіює від 1 на 300 до 1 на 100 хворих.

У дітей перші ознаки шкірних висипань можуть бути помилково сприйняті за інфекцію, тому лікарі повинні приділити увагу можливості розвитку побічної реакції на препарат у дітей, в яких виникають висипання і гарячка протягом перших 8 тижнів терапії.

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов`язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а також із супутнім застосуванням вальпроату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

З обережністю слід застосовувати ламотриджин для лікування хворих, які мали алергію або висипання при застосуванні інших антиепілептичних препаратів в анамнезі, оскільки частота появи помірних висипань після лікування ламотриджином у цієї групи пацієнтів була у три рази вищою, ніж у групі без такого анамнезу.  

При появі висипань на шкірі слід негайно оглянути пацієнта (як дорослого, так і дитину) та припинити прийом Ламікталу, якщо немає доказів, що шкірні висипання не пов`язані з прийомом препарату. Не рекомендується повторно починати лікування ламотриджином, коли воно було припинено через появу висипань внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому разі при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Також повідомлялось, що шкірні висипання є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами, що включають гарячку, лімфаденопатію, набряк обличчя, зміни крові, порушення функції печінки та асептичний менінгіт (див. розділ «Побічні реакції). Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад, гарячка та лімфаденопатія) можуть виникати навіть за відсутності шкірних висипань. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та за відсутності інших причин припинити прийом Ламікталу.

У більшості випадків після відміни препарату асептичний менінгіт має зворотній розвиток, але у деяких випадках може поновлюватися при повторному призначенні ламотриджину. Повторне призначення ламотриджину спричиняє швидке повернення симптомів, що часто мають більш тяжкий характер. Пацієнтам, яким ламотриджин був відмінений у зв’язку з появою асептичного менінгіту при попередньому його призначенні, призначати ламотриджин повторно не можна.

Суїцидальний ризик

У хворих на епілепсію можуть виникати симптоми депресії та/або біполярного розладу і існують свідоцтва того, що хворі на епілепсію та біполярний розлад мають підвищений суїцидальний ризик.

Від 25 до 50 % пацієнтів із біполярними розладами мають щонайменше одну суїцидальну спробу. Вони можуть відчувати погіршення симптомів депресії та/або появу суїцидальних намірів та поведінки (суїцидальність) незалежно від того, застосовували вони препарати для лікування біполярного розладу, зокрема Ламіктал, чи ні.

При лікуванні хворих з різними показаннями, включаючи епілепсію, антиепілептичними препаратами повідомлялось про суїцидальні наміри та поведінку. За даними метааналізу рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням антиепілептичних препаратів, включаючи ламотриджин, було продемонстровано незначне збільшення ризику суїцидальних намірів та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, але наявні дані не виключають можливості збільшення цього ризику через застосування ламотриджину. Тому хворих потрібно ретельно контролювати на наявність у них ознак суїцидальних намірів та поведінки. У разі появи таких ознак хворі та особи, хто доглядають за ними повинні звернутись за медичною допомогою.

Клінічне погіршення при біполярному розладі

За пацієнтами, які лікуються Ламікталом з приводу біполярного розладу, необхідно уважно спостерігати при клінічному погіршенні (що включає появу нових симптомів) та при суїцидальності, особливо на початку курсу лікування або під час зміни дозування.  У деяких пацієнтів, тих, хто має в анамнезі суїцидальну поведінку або думки, у молодих та пацієнтів, які демонстрували значною мірою суїцидальні наміри до початку лікування може бути більший ризик появи суїцидальних думок або суїцидальних спроб, що буде вимагати уважного спостереження під час лікування.

Пацієнтів (та осіб, які доглядають за пацієнтами) потрібно попередити про необхідність спостереження за будь-яким погіршенням їхнього стану (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/поведінки або схильністю до самоушкодження для того, щоб негайно звернутись за медичною допомогою при виникненні цих симптомів.

При цьому слід оцінити ситуацію та внести відповідні зміни до терапевтичного режиму, що включає можливе припинення лікування у пацієнтів з проявами клінічного погіршення (включаючи появу нових симптомів) та/або появу суїцидальних намірів/поведінки, особливо якщо ці симптоми є тяжкими,  виникають раптово і не є частиною вже існуючих симптомів.

Гормональні контрацептиви

Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину

Були отримані дані, що комбінація «етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг» збільшує виведення ламотриджину приблизно у два рази, що, у свою чергу, зменшує рівень ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).  Для отримання максимального терапевтичного ефекту в більшості  випадків потрібно збільшити (шляхом титрування) підтримуючу дозу ламотриджину (в два рази). У жінок, які ще не застосовують препарати-індуктори глюкуронізації ламотриджину і вже застосовують гормональні контрацептиви з тижневою перервою між курсами (так званий тиждень без контрацептивів), може спостерігатися поступове тимчасове підвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення буде більшим, якщо дозу ламотриджину збільшити за декілька днів до або протягом тижневої перерви. Докладну інформацію щодо дозування див. у підрозділі «Загальні рекомендації з дозування для особливих  груп пацієнтів» розділу «Спосіб застосування та     дози».      Тому     жінки,     які     починають     приймати    пероральні    контрацептиви    або закінчують курс застосування пероральних контрацептивів, повинні постійно перебувати під наглядом лікаря і в більшості випадків їм потрібна буде корекція дози ламотриджину.

Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не були вивчені, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.

Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів

За   результатами   клінічного   дослідження   щодо   вивчення   взаємодії,  в  якому  брали  участь

16 здорових добровольців, було виявлено незначне збільшення виведення левоноргестрелю та зміни рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці у випадку, коли ламотриджин застосовувався разом з гормональними контрацептивами (комбінація «етинілестрадіол 30 мкг /левоноргестрель 150 мкг») (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Вплив цих змін на овуляцію яєчників невідомий. Але не можна відкидати можливості, що у деяких пацієнтів, які одночасно приймають ламотриджин і гормональні контрацептиви, ці зміни призводять до зниження ефективності останніх. Тому пацієнти повинні своєчасно повідомляти про зміни в менструальному циклі, наприклад про появу раптової кровотечі.

Вплив ламотриджину на субстрати органічних катіонних транспортерів 2 (ОКТ 2)

Ламотриджин є інгібітором ниркової тубулярної секреції через білки органічних катіонних транспортерів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Це може спричиняти збільшення плазмового рівня деяких препаратів, що екскретуються головним чином вищенаведеним шляхом.  Тому застосування Ламікталу з субстратами ОКТ 2, що мають вузький терапевтичний індекс, наприклад з дофетилідом, не рекомендується.

Дигідрофолатредуктаза

Ламіктал є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при тривалому застосуванні можливий його вплив на метаболізм фолатів. Однак при тривалому застосуванні Ламікталу не відбувалося будь-яких істотних змін кількості гемоглобіну, середнього об`єму еритроцитів, концентрації фолатів у сироватці та еритроцитах протягом 1 року та концентрації фолатів в еритроцитах протягом 5 років.

Ниркова недостатність

У дослідженнях одноразової дози в пацієнтів з термінальними стадіями ниркової недостатності концентрації ламотриджину в плазмі суттєво не змінювалися. Однак можлива кумуляція глюкуронідного метаболіту. Тому при лікуванні пацієнтів з ураженнями нирок необхідно дотримуватися обережності.

Пацієнти, які приймають інші препарати, що містять ламотриджин

Ламіктал не слід призначати пацієнтам, які вже лікуються будь-яким іншим препаратом, що містить ламотриджин без консультації лікаря.

Розвиток у дітей

Даних стосовно впливу ламотриджину на зростання, статеве дозрівання, формування когнітивних, емоційних та поведінкових функцій немає.

Епілепсія

Раптове припинення прийому Ламікталу, як і інших протиепілептичних засобів, може спровокувати збільшення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта вимагає раптового припинення прийому препарату (як, наприклад, при появі висипань), дозу Ламікталу слід зменшувати поступово, не менше  2 тижнів.

За даними літератури, тяжкі епілептичні напади можуть спричиняти рабдоміоліз, поліорганну недостатність і синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, інколи з летальним наслідком. Аналогічні випадки можливі і на фоні лікування Ламікталом.

Може спостерігатися суттєве клінічне погіршення у частоті виникнення нападів замість покращення стану. У хворих, які мають більше ніж 1 тип нападів, покращення контролю за одним типом нападів слід ретельно зважити у порівнянні із погіршенням контролю за іншим типом нападів. Лікування ламотриджином може загострювати міоклонічні напади.

Є дані, що відповідь на лікування ламотриджином в комбінації з індукторами ферментів є слабшою ніж на лікування ламотриджином в комбінації з протиепілептичними засобами, що не індукують ферменти. Причина цього невідома.

При лікуванні дітей з типовими малими епілептичними нападами ефект досягається не у всіх пацієнтів.

Біполярні розлади

Діти (віком до 18 років)

Лікування антидепресантами пов`язано з підвищеним ризиком суїцидальних намірів та поведінки у дітей (віком до 18 років) з великими депресивними розладами та іншими психіатричними розладами.

Фертильність

Застосування Ламікталу в репродуктивних дослідженнях на тваринах не порушувало фертильності. Даних про вплив Ламікталу на фертильність у людей немає.

Тератогенність

Ламіктал є слабким інгібітором дигідрофолат-редуктази. Теоретично існує ризик уроджених вад плода людини, якщо жінка під час вагітності лікується інгібіторами фолатів. Однак репродуктивні токсикологічні дослідження Ламікталу на тваринах у дозах, що перевищували терапевтичні дози для людей, не виявили тератогенного ефекту.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

За даними двох досліджень за участю добровольців було виявлено, що ефект ламотриджину, пов’язаний з координацією зору, руху очей, управління тілом, і суб’єктивний седативний ефект  не відрізняються від такого при застосуванні плацебо. При застосуванні ламотриджину у клінічних дослідженнях повідомлялось про побічні реакції неврологічного характеру такі як  запаморочення та диплопія, тому пацієнти повинні спочатку оцінити власну реакцію на лікування ламотриджином, перед тим як сісти за кермо автомобіля або працювати з іншими механізмами. Оскільки існує індивідуальна реакція на протиепілептичні лікарські засоби, пацієнту слід проконсультуватися з лікарем стосовно особливостей керування автомобілем у цих випадках.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Було встановлено, що уридиндифосфоглюкуронілтрансфераза – це фермент, який відповідає за метаболізм ламотриджину. Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значиму стимуляцію або пригнічення окисних ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, і малоймовірно, що може виникнути взаємодія між ламотриджином і лікарськими засобами, які метаболізуються ферментами цитохрому Р450. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має значних клінічних наслідків.

Таблиця 6.

Вплив інших ліків на печінкові ферменти

* Докладну інформацію щодо дозування див. у підрозділі «Загальні рекомендації з дозування для особливих  груп пацієнтів» розділу «Дози та спосіб застосування».

** Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не вивчались, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину (див. підрозділ «Загальні рекомендації з дозування для особливих  груп пацієнтів» розділу «Спосіб застосування та дози» та щодо вказівок з дозування для жінок, що приймають гормональні контрацептиви та підрозділ «Гормональні контрацептиви» розділу «Особливості застосування»).

Взаємодія з протиепілептичними препаратами (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вальпроат, який гальмує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізм ламотриджину і збільшує середній період напіввиведення приблизно в два рази.

Деякі протиепілептичні препарати (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують печінкові ферменти, індукують метаболізм глюкуронізації ламотриджину та прискорюють метаболізм ламотриджину.

Є повідомлення про побічні явища з боку центральної нервової системи, що включали запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору і нудоту, у пацієнтів, які отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явища, звичайно, зникають при зменшенні дози карбамазепіну. Подібний ефект було виявлено при дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну за участю  здорових дорослих добровольців, але зменшення дози вивчено не було.

У ході досліджень за участю здорових дорослих добровольців, які приймали дозу ламотриджину 200 мг та дозу окскарбазепіну 1 200 мг, було виявлено, що окскарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину, а ламотриджин, у свою чергу, не змінював метаболізм окскарбазепіну.

У ході досліджень за участю здорових добровольців було виявлено, що сумісне застосування фелбамату у дозі 1200 мг 2 рази на добу і ламотриджину у дозі 100 мг 2 рази на добу протягом  10 днів не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику останнього.

Відповідно до даних ретроспективного аналізу плазмових рівнів у пацієнтів, які застосовували ламотриджин із або без габапентину, було виявлено, що габапентин не змінює наявний рівень кліренсу ламотриджину.

Потенційна медикаментозна взаємодія між леветирацином та ламотриджином була вивчена шляхом оцінювання рівня концентрацій обох препаратів у сироватці крові під час плацебоконтрольованих клінічних досліджень. За цими даними, речовини не змінюють фармакокінетику одна одної.

Стійка концентрація ламотриджину у плазмі крові не змінюється при сумісному застосуванні з прегабаліном (200 мг 3 рази на добу). Фармакокінетичної взаємодії між ламотриджином та прегабаліном немає.

Топірамат не впливає на плазмову концентрацію ламотриджину. Застосування ламотриджину на 15 % збільшує концентрацію топірамату.

За даними  дослідження, застосування зонісаміду (200–400 мг/добу) разом з ламотриджином (150–500 мг/добу) протягом 35 днів для лікування епілепсії не мало суттєвого впливу на фармакокінетику ламотриджину.

Хоча описані випадки зміни концентрації інших протиепілептичних препаратів у плазмі, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливає на концентрацію в плазмі супутніх протиепілептичних засобів. Результати досліджень in vitro засвідчили, що ламотриджин не витісняє інші протиепілептичні препарати з їхніх зв’язків з білками.

Взаємодія з іншими психотропними речовинами (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При одночасному прийомі 100 мг/день ламотриджину та 2 г глюконату літію, що застосовувався 2 рази на день протягом 6 днів 20 пацієнтами, фармакокінетика літію не змінилась.

Багаторазові пероральні дози бупропіону не мали статистично значимого впливу на  фармакокінетику ламотриджину в ході досліджень 12 пацієнтів, і призвели лише до слабкого підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.

У ході дослідження за участю здорових дорослих добровольців 15 мг оланзапіну зменшували площу   під   кривою   „концентрція-час”   та  C_max  ламотриджину  в  середньому  на  24%  та  20%, відповідно. Такий високий ефект у клінічній практиці зустрічається рідко. 200 мг ламотриджину не впливає на фармакокінетику оланзапіну.

Багаторазові пероральні дози ламотриджину 400 мг на добу не спричиняли клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисперидону при прийомі разової дози 2 мг у дослідженнях за участю 14 здорових дорослих добровольців. При сумісному застосуванні 2 мг рисперидону з ламотриджином у 12 з 14 добровольців повідомлялось про виникнення сонливості порівняно з         1 на 20 добровольцями при застосуванні лише рисперидону. Не виявлено жодного випадку сонливості при застосуванні тільки ламотриджину.

У ході клінічного дослідження за участю 18 дорослих пацієнтів з біполярним розладом, які отримували ламотриджин (>/=100  мг/день), дозу арипіпразолу було збільшено з 10 мг/день до      30 мг/день протягом 7 днів та застосовано ще протягом 7 днів. Загалом спостерігалось приблизно 10 % зменшення C_max та AUC ламотриджину. Не очікується, що ефект таких змін буде мати клінічні наслідки.

Експерименти in vitro показали, що на формування первинного метаболіту ламотриджину, 2-N-глюкуроніду, лише  мінімально може впливати амітриптилін, бупропіон, клоназепам, флуоксетин, галоперидол або лоразепам. За даними вивчення метаболізму буфуралолу в мікросомах печінки людини можна визначити, що ламотриджин не зменшує кліренс препаратів, які метаболізуються головним чином за допомогою CYP2D6. Результати in vitro експериментів також дають можливість стверджувати, що на кліренс ламотриджину навряд чи можуть вплинути клозапін, фенелзин, рисперидон, серталін або тразодон.

Взаємодія з гормональними контрацептивами

Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину

У ході дослідження за участю 16 жінок-добровольців, які приймали таблетку ламотриджину з комбінацією «етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг», було відзначено збільшення виведення ламотриджину приблизно у 2 рази, що, у свою чергу, спричинило зменшення площі під кривою „концентрація-час” та C_max ламотриджину в середньому на 52% та 39%, відповідно. За умови тижневої перерви в застосуванні контрацептиву (так званий тиждень без контрацептиву), концентрація ламотриджину в сироватці крові поступово зростала, досягаючи концентрації, що була приблизно в 2 рази вище, ніж при сумісному застосуванні препаратів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів

За даними досліджень, у 16 жінок-добровольців незмінна доза ламотриджину 300 мг не впливала на фармакокінетику етинілестрадіолу, який є частиною комбінованої таблетки перорального контрацептиву. Спостерігалось постійне невелике збільшення виведення левоноргестрелю,  що, у свою чергу, спричиняло зменшення площі під кривою „концентрація-час” та C_max левоноргестрелю в середньому на 19% та 12% відповідно. Вимірювання сироваткового рівня фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону та естрадіолу протягом дослідження показало пригнічення яєчникової гормональної активності в деяких жінок, хоча виміри рівня прогестерону в сироватці крові виявили, що немає ніяких гормональних симптомів овуляції у жодної із 16 жінок. Вплив змін рівня сироваткових фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів та незначного збільшення виведення левоноргестрелю на овуляторну активність яєчників невідомий  (див. підрозділ «Загальні рекомендації з дозування для особливих  груп пацієнтів» розділу «Особливості застосування» щодо дозування для жінок, що приймають гормональні контрацептиви та підрозділ «Гормональні контрацептиви» розділу «Особливості застосування»). Вплив ламотриджину в добовій дозі понад 300 мг не досліджувався. Дослідження інших гормональних контрацептивів також не проводились.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

У ході досліджень за участі 10 чоловіків-добровольців, які приймали рифампіцин, збільшувався рівень виведення та зменшувався період напіврозпаду ламотриджину внаслідок індукції печінкових ферментів, відповідальних за глюкуронізацію. Для  пацієнтів, які отримують супутню терапію рифампіцином, потрібно дотримуватися режиму лікування, рекомендованого для лікування ламотриджином і відповідними індукторами глюкуронізації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

За даними досліджень за участю здорових добровольців, лопінавір/ритонавір приблизно вдвічі знижують плазмову концентрацію ламотриджину шляхом індукції глюкуронізації. Для лікування пацієнтів, які вже застосовують лопінавір/ритонавір, слід дотримуватись режиму терапії, рекомендованого при застосуванні ламотриджину та індукторів глюкуронізації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). 

За даними досліджень за участю здорових добровольців, застосування атазанавіру/ритонавіру (300 мг/100 мг) зменшувало AUC та C_max ламотриджину у плазмі крові (у дозі 100 мг) у середньому на 32 % та 6 % відповідно (див. підрозділ «Загальні рекомендації з дозування для особливих  груп пацієнтів» розділу «Спосіб застосування та дози»).

Дані вивчення in vitro впливу ламотриджину на органічні катіонні транспортери 2 (ОКТ 2) продемонстрували, що ламотриджин, але не N(2)-глюкуронід метаболіт, є інгібітором ОКТ 2 у потенційно клінічно значущих концентраціях. Ці дані демонструють, що ламотриджин є інгібітором ОКТ 2 з ІС₅₀ показником 53,8 µМ (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія із залученням лабораторних тестів

Повідомлялось про взаємодію ламотриджину з тестами, що застосовуються для швидкого визначення деяких лікарських засобів у сечі, результатом чого можуть стати хибнопозитивні показники, особливо при визначенні фенциклидину. Для підтвердження позитивних результатів необхідно застосувати альтернативний більш специфічний хімічний метод.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ламотриджин – це протисудомний препарат, механізм дії якого пов’язаний з блокуванням потенціалзалежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації та пригніченням надлишкового вивільнення глутамату (амінокислоти, яка відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).

Фармакокінетика.

Після перорального прийому препарат швидко та повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація в плазмі досягається приблизно через  2,5 год.

Ламотриджин активно метаболізується, головним метаболітом є N-глюкоронід. У середньому період напіввиведення у дорослих становить 29 год. Ламіктал має лінійний фармакологічний профіль. Виводиться головним чином у вигляді метаболітів та частково в незміненому вигляді, переважно з сечею. У дітей період напіввиведення менший, ніж у дорослих.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:  білі або з білуватим відтінком, багатогранні супереліптичні з гладкою поверхнею, (для таблеток по 5 мг – довгасті, двоопуклі) таблетки із запахом чорної смородини. З одного боку таблеток тиснення GS CL2 (для таблеток по 5 мг), GSCL5 (для таблеток по 25 мг), GSCX7 (для таблеток по 50 мг), GSCL7 (для таблеток по 100 мг), з другого боку – доза препарату, а саме: 5, 25, 50 або 100. На поверхні таблеток дозволяється мармуровість.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у сухому та захищеному від світла місці при температурі нижче 30 °С. 

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.               

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А. (Польща)/

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. (Poland).

Місцезнаходження.

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., вул.Грюнвальдська, 189, 60-322 Познань, Польща/

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., 189 Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland.