ПРАДАКСА® капсули тв. по 110 мг №10 (10х1)

Склад:

діюча речовина: дабігатрану етексилат

1 капсула містить дабігатрану етексилату (у вигляді мезилату) 110 мг

допоміжні речовини: акація кислота винна гіпромелоза диметикон тальк гідроксипропілцелюлоза оболонка капсули: карагінан (Е 407) калію хлорид титану діоксид
(E 171) індигокармін (E 132) жовтий захід FCF (E 110) гіпромелоза вода очищена напис на капсулі чорнилами чорного кольору SW-9008:

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні агенти. Прямі інгібітори тромбіну.

Код ATХ B01A E07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується і перетворюється на дабігатран шляхом каталізованого естеразою гідролізу в плазмі та печінці. Дабігатран є сильним конкурентним зворотним прямим інгібітором тромбіну та головною активною речовиною в плазмі.

Фармакодинамічні впливи. Існує чітка кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та ступенем антикоагуляційного ефекту на основі досліджень. Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ) ЧЗК та АЧТЧ.

Тест на калібрований розведений тромбіновий час (рТЧ) надає приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі яке можна зіставити з очікуваним.

ЧЗК може забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів.

Тест АЧТЧ є широко розповсдженим та забезпечує приблизний показник антикоагуляційної інтенсивності що досягається дабігатраном. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість та не підходить для точного кількісного визначення антикоагуляційного впливу особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко та повністю перетворюється на дабігатран який є активною формою в плазмі. Перетворення пролікарського засобу дабігатрану етексилату шляхом каталізованого естеразою гідролізу на активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила приблизно 6 5 %.

Після перорального застосування дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі характеризується швидким збільшенням концентрації з досягненням C_max через 0 5-2 години після застосування.

Всмоктування. Оцінене в ході дослідження постопераційне всмоктування дабігатрану етексилату через 1-3 години після хірургічної операції показало відносно низьке всмоктування порівняно з абсорбцією у здорових добровольців показуючи рівний профіль AUC без високих пікових концентрацій у плазмі. Максимальна концентрація у плазмі досягається через 6 годин після застосування у післяопераційний період внаслідок супутніх факторів таких як анестезія шлунково-кишковий парез та хірургічне втручання незалежно від пероральної форми лікарського засобу. Додаткове дослідження показало що повільне та затримане всмоктування зазвичай присутнє тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким з піковою концентрацією в плазмі що досягається через 2 години після застосування препарату.

Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату але затримує час досягнення максимальних концентрацій у плазмі на 2 години.

Розподіл.

C_max та AUC були пропорційні дозуванню. Концентрація дабігатрану в плазмі знижується біекспоненціально із середнім кінцевим періодом напіввиведення 11 годин у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазових доз термінальний період напіввиведення становив близько 12-14 годин. Період напіввиведення не залежав від дози. Період напіввиведення подовжується при зниженні ниркової функції (див. таблицю 1).

Біотрансформація.

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність.

Таблиця 1

Період напіввиведення дабігатрану у залежно від ниркової функції

Пацієнти літнього віку. У фазі І спеціального фармакокінетичного дослідження у пацієнтів літнього віку спостерігалося збільшення AUC з 40 % до 60 % та C_max

Печінкова недостатність.

Маса тіла.

Стать.

Расова приналежність. У фармакокінетиці та фармакодинаміці дабігатрану немає клінічно значущої міжетнічної різниці серед пацієнтів європеоїдної негроїдної рас латиноамериканського японського або китайського походження.

Фармакокінетичні взаємодії. Субстратом транспортеру Р-gp є проліки дабігатрану етексилат а не дабігатран. Тому було досліджено одночасне застосування з інгібіторами Р-gp транспорту (аміодарон верапаміл кларитроміцин хінідин дронедарон тікагрелор

Дослідження взаємодії in vitro не показали пригнічення або індукування головних ізоензимів цитохрому Р450. Це було підтверджено дослідженнями in vitro за участю здорових добровольців у яких не спостерігалося жодних взаємодій між дабігатраном та такими активними субстанціями: аторвастатин (CYP3A4) дигоксин (взаємодія Р-gp транспортера) та диклофенак (CYP2С9).

Клінічні характеристики.

Показання.

Первинне запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнтів які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба.

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) з одним або більше факторів ризику таких як: перенесений

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих.

Протипоказання.

Відома підвищена чутливість до дабігатрану або дабігатрану етексилату або до будь-якого з інгредієнтів препарату.

Активні клінічно значущі кровотечі.

Пошкодження або стан який розглядається як істотний фактор ризику значних кровотеч зокрема поточна або нещодавня шлунково-кишкова виразка наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція нещодавня внутрішньомозкова кровотеча відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин артеріовенозні мальформації судинні аневризми або значні інтраспінальні або інтрацеребральні судинні патології.

Порушення функції печінки або захворювання печінки що може вплинути на виживання.

Штучний клапан серця що потребує антикоагулянтної терапії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антикоагулянти та лікарські засоби що протидіють агрегації тромбоцитів.

Клопідогрель та ацетилсаліцилова кислота (АСК).

Клопідогрель. У фазі І досліджень у молодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелю не спричиняло пролонгації часу капілярної кровотечі порівняно з таким при монотерапії клопідогрелем. До того ж AUC та C_max дабігатрану та вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишаються незміненими порівняно з такими при комбінованій терапії та відповідній монотерапії. При дозуванні 300 мг або 600 мг клопідогрелю AUC та C_max

Ацетилсаліцилова кислота.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

Низькомолекулярні гепарини. Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів таких як еноксапарин та дабігатрану етексилат не досліджувалося. Після переходу з 3-денної терапії еноксапарином 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому останньої дози еноксапарину розподіл дабігатрану був трохи нижчий ніж після застосування лише дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність спостерігалась після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином порівняно з такою при лікуванні лише дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок залишку ефекту лікування еноксапарином та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагуляційні тести дабігатрану.

Взаємодії повязані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану.

Дабігатрану етексилат та дабігатран не метаболізуються системою цитохрому P450 та не мають in vitro жодного впливу на ферменти цитохрому P450. Тому не очікується взаємодії дабігатрану етексилату чи дабігатрану з відповідними лікарськими засобами.

Взаємодії транспортера.

Інгібітори Р-gp.

Дабігатрану етексилат є субстратом для транспортера Р-gp. Одночасне застосування інгібіторів Р-gp (таких як аміодарон верапаміл хінідин кетоконазол кларитроміцин та тікагрелор) очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові.

Слід виявляти обережність з інгібіторами Р-gp від легких до помірних (такими як аміодарон

Кетоконазол. Кетоконазол підвищує загальне значення AUC та C_max дабігатрану на 138 % та 135 % відповідно після перорального прийому дози 400 мг та на 153 % та 149 % відповідно після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу. Кетоконазол не впливав на час максимальної концентрації (C_max

Дронедарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дронедарону загальні значення AUC та C_max дабігатрану підвищувалися приблизно у 2 4 раза та у 2 3 раза (+136 % та 125 %) відповідно після багаторазових доз 400 мг дронедарону двічі на добу та приблизно у 2 1 раза та у 1 9 раза (+114 % та 87 %) відповідно після разової дози 400 мг. На кінцевий період напіввиведення та нирковий кліренс дабігатрану дронедарон не впливав. Коли разову та багаторазові дози дронедарону застосовували через 2 години після дабігатрану етексилату значення AUC та C_max дабігатрану були відповідно у 1 3 раза та 1 6 раза вищі. Одночасне застосування з дронедароном протипоказане.

Аміодарон_max

Хінідин. та C_max

Верапаміл._max

Найсильніша дія дабігатрану спостерігалася при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_maxmaxmax

Значущої взаємодії не спостерігалося при прийомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max

Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на день) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення C_max приблизно на 19 % і AUC приблизно на 15 % без клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Однак у пацієнтів які застосовують дабігатран не можна виключати можливість клінічно значущих взаємодій при одночасному застосуванні з кларитроміцином. Тому рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та кларитроміцину особливо у випадку появи кровотечі зокрема в пацієнтів із середньою та помірною нирковою недостатністю.

Тікагрелор. При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилату (75 мг) з найвищою початковою дозою тікагрелору (180 мг) AUC та C_maxmax та AUC відповідно.

Супутнє застосування найвищої початкової дози тікагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (в рівноважній концентрації) збільшує AUC та C_maxmax дабігатрану було знижено до 1 29 та 1 23 раза (+27 % та + 23%) відповідно порівняно з таким у разі застосування дабігатрану етексилату. Дане змішане застосування рекомендується для початку застосування тікагрелору у найвищій початковій дозі.

Супутнє застосування 90 мг тікагрелору два рази на добу (підтримуюча доза) зі 110 мг дабігатрану етексилату збільшує AUC та C_max

in vitro може очікуватися ефект подібний такому при застосуванні кетоконазолу.

in vitro що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp як і ітраконазол та циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату разом з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим Р-gp субстратом (еверолімус) дають змогу припустити що інгібування P-gp такролімусом слабше ніж це спостерігається з сильними інгібіторами Р-gp. На підставі цих даних супутнє лікування такролімусом не рекомендується.

Посаконазол також інгібує P-gp до певної міри але не був клінічно досліджений. Слід проявляти обережність коли ПРАДАКСу приймають спільно з посаконазолом.

Індуктори Р-gp.

Рифампіцин. Передозування рифампіцину в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну C_max дабігатрану та загальний розподіл на 65 5 і 67 % відповідно. Індукуючий вплив знизився що призвело до розподілу дабігатрану близького до стандартного на 7 день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів.

Інші лікарські засоби які впливають на Р-gp.

Інгібітори протеази включаючи ритонавір та його комбінації з іншими інгібіторами впливають на Р-gp (і як інгібітори і як індуктори). Вони не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з ПРАДАКСОЮ.

Р-gp субстрат.

Дигоксин. У ході дослідження проведеного за участю 24 здорових добровольців при одночасному застосуванні ПРАДАКСИ та дигоксину не спостерігалося жодних змін відносно дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатрану.

Одночасне застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективних інгібіторів зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН).

СІЗЗС та СІЗЗН підвищують ризик кровотечі під час дослідження в усіх групах лікування.

Шлунковий рН.

Пантопразол. При одночасному застосуванні ПРАДАКСИ в комбінації з пантопразолом спостерігалося зменшення AUC для дабігатрану приблизно на 30 %. У ході клінічних випробувань пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) приймали супутньо з ПРАДАКСОЮ. Одночасне застосування ІПП не знижувало ефективності препарату ПРАДАКСА.

Ранітидин.

Особливості застосування.

Порушення функції печінки. Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки що більше ніж у 2 рази перевищував ВМН були виключені з клінічних досліджень. Через відсутність досвіду застосування прийом дабігатрану етексилату не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Ризик кровотечі.