САНДІМУН НЕОРАЛ капс. мяк. 50мг №50 (10х5)

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу


САНДІМУН
(SANDIMMUNâ)




Склад:

діюча речовина: циклоспорин;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 50 мг циклоспорину;

допоміжні речовини: олія рицинова поліоксіетильована, етанол 94 % м/м.



Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: вміст ампули – прозора, коричнево-жовта, масляниста рідина.



Фармакотерапевтична група. Імуносупресивні засоби. Інгібітори кальциневрину.

Код АТX L04A D01.



Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Циклоспорин є циклічним поліпептидом, що складається з одинадцяти амінокислот. Це високоефективна імуносупресорна сполука, що в дослідженнях на тваринах пролонгує виживання алотрансплантатів шкіри, серця, нирки, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику та легенів. Циклоспорин пригнічує розвиток реакцій клітинного типу, включаючи імунітет відносно алотрансплантата, шкірну гіперчутливість сповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад'ювантом Фрейнда, розвиток РТПХ і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. Він пригнічує утворення і вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G0 або G1 клітинного циклу і пригнічує вивільнення лімфокіну активізованими Т-клітинами у відповідь на контакт з антигеном.

У пацієнтів, які застосовували циклоспорин для профілактики і лікування відторгнення трансплантата, а також РТПХ, алогенна трансплантація солідних органів і кісткового мозку були проведені успішно. Циклоспорин застосовувався як у HCV-позитивних, так і HCV-негативних реципієнтів печінкового трансплантата. Значний позитивний вплив у результаті лікування циклоспорином також спостерігався у пацієнтів з тяжкими формами псоріазу, атопічного дерматиту і ревматоїдного артриту, захворювань, які можуть розглядатися як такі, що мають імунологічний механізм походження.

Всі отримані дані свідчать про те, що циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів. Пацієнти після проведеної трансплантації, які отримують циклоспорин, менш схильні до інфекції, ніж ті, хто отримує іншу імуносупресивну терапію.

Фармакокінетика.

Сандімун, концентрат для розчину для інфузій, продемонстрував біоеквівалентність Сандімуну, розчину оральному.

Розподіл

Абсолютна біодоступність у рівноважному стані становить 25–50 %, а пік концентрації у крові досягається в межах 1–6 годин.

Циклоспорин А розподіляється більшою мірою поза кров’яним руслом, з середнім об’ємом розподілу 3,5 л/кг. У крові розподіл залежить від концентрації активної речовини: 33–47 % циклоспорину знаходяться у плазмі, 4–9 % – у лімфоцитах, 5–12 % – у гранулоцитах і 41–58 % – в еритроцитах. При високих концентраціях лейкоцитів і еритроцитів поглинання насичується. Зв’язування з білками плазми (переважно ліпопротеїнами) досягає приблизно 90 %.

Метаболізм

Циклоспорин активно метаболізується, основним місцем метаболізму є цитохром P450 (CYP450 3A4)-залежна система монуоксигенази. До цих пір відомо більше 15 метаболітів. Метаболіти головним чином виникають в результаті моногідроксилювання, дигідроксилювання та N-деметилирования в різних молекулярних ділянках. Встановлено, що лікарські засоби, що впливають на цитохром P450 (CYP450 3A4)-залежну ферментну систему, збільшують або зменшують рівень циклоспорину. Усі метаболіти, виявлені до цього часу, містять інтактну пептидну структуру незмінного лікарського засобу. Деякі з них мають легку імуносупресивну дію (до 10% від кількості циклоспорину).

Виведення

Показники термінів напіввиведення циклоспорину значно відрізняються залежно від методу дослідження та досліджуваних. Вони коливаються від 6,3 години у здорових добровольців до 7–16 годин у пацієнтів з трансплантатом нирок, та 20,4 години у пацієнтів із важким захворюванням печінки.

Препарат – виводиться переважно з жовчю і тільки 6 % прийнятої перорально дози виводиться із сечею (причому в незміненому вигляді виводиться лише 1 %).

Кінцевий період напіввиведення циклоспорину становить 19 годин незалежно від дози і шляху введення.

Пацієнти літнього віку

Розподіл циклоспорину у пацієнтів літнього віку не відрізняється від пацієнтів середнього віку.

Діти

У середньому виведення циклоспорину у дітей є дещо швидше, ніж у дорослих. Тому для досягнення тих самих концентрацій у крові можуть знадобитися більш високі дози (щодо маси тіла).

Ниркова недостатність

Ниркова недостатність не має клінічно значимого впливу на фармакокінетику, оскільки циклоспорин виводиться переважно через жовч.

Печінкова недостатність

Печінкова недостатність уповільнює виведення циклоспорину. Тому для пацієнтів з важкою дисфункцією печінки необхідно провести ретельний моніторинг рівня креатиніну в сироватці крові та циклоспорину в крові з відповідною регуляцією дози.





Клінічні харатеристики.

Показання.

Трансплантація солідних органів

- Запобігання відторгненню трансплантованих нирок, печінки, серця, легенів, алотрансплантатів підшлункової залози, а також комбінованого серцево-легеневого трансплантата.

- Лікування відторгнення трансплантата у хворих, які раніше отримували інші препарати імуносупресивної дії.

Трансплантація кісткового мозку

- Запобігання відторгненню трансплантата і реакції «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) після пересадки кісткового мозку.

- Лікування розвинутої РТПХ.



Протипоказання.

Підвищена чутливість до циклоспорину або інших компонентів препарату, включаючи гіперчутливість до поліоксіетильованої рицинової олії.



Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії з їжею

Повідомлялося, що одночасне вживання грейпфрутового соку призводить до підвищення біодоступності циклоспорину.

Міжлікарські взаємодії

Різні препарати можуть підвищувати або знижувати концентрації циклоспорину в плазмі або крові за рахунок конкурентного пригнічення або індукції ферментів печінки, які беруть участь у метаболізмі циклоспорину, зокрема ізоферментів цитохрому CYP3A4. Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, а також потужний інгібітор Р -глікопротеїну багатьох лікарських засобів, що може підвищувати рівень вмісту в плазмі супутніх медикаментів, що є субстратами для цього ферменту та/або ним переносяться.

Препарати, що знижують концентрації циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин при його внутрішньовенному введенні; рифампіцин, октреотид; пробукол; орлістат; препарати, що містять звіробій (Hypericum perforatum); тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.

Препарати, що підвищують концентрації циклоспорину: деякі антибіотики-макроліди (в основному еритроміцин, азитроміцин і кларитроміцин); кетоконазол, флуконазол, ітраконазол; вориконазол; дилтіазем, никардипін, верапаміл; метоклопрамід; пероральні контрацептиви; даназол; метилпреднізолон (високі дози); алопуринол; аміодарон; холієва кислота і її похідні, інгібітори утворення протеази: іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Інші значущі взаємодії

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні Сандімуну і препаратів, що чинять нефротоксичну дію, наприклад аміноглікозидів (гентаміцину, тобраміцину), амфотерицину В, ципрофлоксацину, ванкоміцину, триметоприму з сульфаметоксазолом; нестероїдних протизапальних препаратів (у тому числі диклофенаку, індометацину, напроксену, суліндаку); мелфалану, гістамінних антагоністів Н2-рецепторів (наприклад циметидину, ранітидину); метотрексату, такролімусу.

Поєднане застосування ніфедипіну і циклоспорину може спричинити більш виражену гіперплазію ясен, ніж при монотерапії циклоспорином.

Після одночасного застосування циклоспорину та лерканідипіну значення AUC лерканідипіну зростає втричі, значення AUC циклоспорину – на 21 %. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні циклоспорину та лерканідипіну. Перевагу слід надавати антигіпертензивним препаратам, що не мають фармакокінетичної взаємодії з циклоспорином.

Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком порушення функції нирок, що має оборотний характер. Найбільш вірогідно, що зростання біодоступності спричинено зниженням ефекту першого проходження диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та нестероїдних протизапальних препаратів, які мають низький ефект першого проходження (таких як ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов’язане зі зростанням їх біодоступності.

Циклоспорин може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), етопозиду, аліскірену, бозентану, дабігатрану.

У пацієнтів, які отримували дигоксин, спостерігалася серйозна інтоксикація наперстянкою протягом декількох днів, коли було розпочато лікування циклоспорином. Також повідомлялося, що потенційно циклоспорин може підсилювати такі токсичні ефекти колхіцину, як розвиток міопатії та нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Якщо дигоксин або колхіцин призначають одночасно з циклоспорином, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг, щоб у разі необхідності провести раннє виявлення проявів токсичності дигоксину або колхіцину з подальшим зниженням дози або відміною препарату.

Значне збільшення експозиції антрациклінових антибіотиків (наприклад доксорубіцину, мітоксантрону і даунорубіцину) спостерігалося в онкологічних хворих, які одночасно внутрішньовенно застосовували антрациклінові антибіотики та циклоспорин у високих дозах.

При застосуванні циклоспорину пацієнтам, які одночасно приймали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин та рідко – флувастатин, під час проведення постмаркетингових досліджень та згідно з літературними даними, повідомлялося про випадки розвитку міотоксичності, яка включала біль у м’язах та слабкість, міозит та рабдоміоліз. При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу цих статинів потрібно зменшити відповідно до вказівок, наведених в інформації про призначення. Терапія статинами може бути тимчасово відмінена або призупинена у пацієнтів із симптомами міопатії або у пацієнтів з факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, яка розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося в ході досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрації еверолімусу та сиролімусу у крові.

З обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або препарати, що містять калій, оскільки це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові.

Циклоспорин може збільшувати плазмовий рівень репаглініду, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.

Одночасне застосування бозентану та циклоспорину у здорових добровольців призвело до збільшення рівня експозиції бозентану приблизно у 2 рази та до зниження експозиції циклоспорину на 35 %.

Одночасне застосування циклоспорину та аліскірену збільшує концентрацію Cmax аліскірену в 2,5 рази і AUC у 5 разів. На відміну від аліскірену, фармакокінетичний профіль циклоспорину суттєво не змінюється.

Одночасне застосування дабігатрану та циклоспорину призводить до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові через інгібіторний вплив на Р-глікопротеїн. Дабігатран має вузький терапевтичний індекс, тому підвищення його концентрацій у плазмі крові супроводжується підвищеним ризиком кровотечі.

Багаторазове одночасне застосування амбрисентану та циклоспорину у здорових добровольців призвело до збільшення рівня експозиції амбрисентану приблизно у 2 рази та до незначного збільшення експозиції циклоспорину (приблизно на 10 %).

Рекомендації

У разі необхідності терапії попри потенційну взаємодію з циклоспорином слід дотримуватись таких рекомендацій:

- під час застосування ліків, які спричинюють нефротоксичний синергізм, потрібно уважно моніторувати ниркові показники (рівень креатиніну сироватки). У разі недостатньої функції нирок дозу препарату, що призначається одночасно з циклоспорином, потрібно негайно відкоригувати або відмінити з подальшим призначенням альтернативного лікування;

– існують окремі повідомлення, що у реципієнтів трансплантатів спостерігається порушення функції нирок (з відповідним збільшенням рівнів креатиніну у сироватці крові), що має оборотний характер і виникає після одночасного застосування препарату з похідними фіброєвої кислоти (наприклад безафібратом, фенофібратом). Тому у таких пацієнтів необхідно ретельно контролювати функцію нирок. У разі значного порушення функції нирок слід відмінити комбіновану терапію;

– препарати, які зменшують або збільшують біодоступність циклоспорину: реципієнтам, які перенесли трансплантацію, необхідно проводити часте визначення рівнів циклоспорину у крові; у разі необхідності дозу циклоспорину потрібно скоригувати, зокрема на початку лікування та під час відміни одночасно застосовуваного препарату. У разі одночасного застосування препаратів, які, як відомо, підвищують рівні циклоспорину у крові, більш важливе значення може мати частий контроль функції нирок та ретельне спостереження за появою небажаних ефектів, що виникають у результаті застосування циклоспорину, ніж визначення рівнів циклоспорину у крові;

– одночасного застосування ніфедипіну слід уникати пацієнтам, у яких як побічний ефект на застосування циклоспорину розвивається гіперплазія ясен;

- нестероїдні протизапальні препарати з вираженим ефектом першого проходження через печінку (наприклад диклофенак) потрібно призначати в менших дозах, ніж хворим, які не застосовують циклоспорин;

- у разі призначення дигоксину, колхіцину або інгібіторів ГМК-КоА-редуктази (статинів) одночасно з циклоспорином слід контролювати клінічне виникнення токсичних проявів цих препаратів та адекватно зменшувати їх дозування або відмінити у разі цих токсичних проявів.

Взаємодія лікарських засобів частіше проявляється у пацієнтів літнього віку.



Особливості застосування.

Сандімун можуть застосовувати тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і мають можливість забезпечити адекватне спостереження за хворим, включаючи регулярне повне обстеження, вимірювання артеріального тиску і контроль лабораторних показників. Спостереження за хворими, які перенесли трансплантацію та отримували препарат, слід проводити тільки в тих закладах, у яких працює спеціально навчений медичний персонал та забезпечена наявність адекватних лабораторій та інших ресурсів. Лікар, відповідальний за підтримуючу терапію, повинен отримувати повну інформацію щодо ведення хворого.

Щодо поліоксіетильованої рицинової олії, яка входить до складу Сандімуну, були описані випадки анафілактоїдних реакцій після внутрішньовенного застосування, які проявлялися припливами крові до обличчя та верхньої частини тулуба, некардіогенним набряком легень із гострим респіраторним дистрес-синдромом, задишкою та стридорним диханням, коливаннями артеріального тиску та тахікардією. Необхідно ретельно спостерігати за хворими, схильними до алергічних реакцій, а також хворими, яким раніше вводились шляхом внутрішньовенних інфузій або ін’єкцій препарати, що містять поліоксіетильовану рицинову олію (наприклад препарати, які містять Cremophor® EL). Хворі, які отримують Сандімун, концентрат для розчину для інфузій, повинні знаходитись під безперервним наглядом протягом перших 30 хв після початку інфузії та протягом подальшого введення препарату. При перших ознаках анафілактоїдної реакції інфузію потрібно припинити. Відповідні реанімаційні устаткування повинні бути доступними. Слід забезпечити наявність біля хворого водного розчину адреналіну 1:1000 та джерела кисню.

Через ризик анафілактичних реакцій Сандімун, концентрат для розчину для інфузій повинен застосовуватися лише у випадках, коли пероральний прийом препарату неможливий. В подальшому пацієнта необхідно перевести на пероральний прийом препарату Сандімун Неорал®, як тільки це стане можливо.

Для профілактики анафілактоїдних реакцій можна застосовувати антигістамінні препарати (блокатори Н1- та Н2-рецепторів) перед внутрішньовенною інфузією Сандімуну.

Як і інші імунодепресанти, циклоспорин підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Підвищений ризик скоріше пов’язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії, ніж із застосуванням специфічних агентів.

Таким чином, лікування, що включає декілька імуносупресивних препаратів (включаючи циклоспорин), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до розвитку лімфопроліферативних захворювань та пухлин солідних органів, деякі з яких, як повідомлялося, були летальними.

Через потенційний ризик виникнення злоякісних змін шкіри пацієнти, які отримують лікування препаратом Сандімун, зокрема ті, що проходили лікування псоріазу або атопічного дерматиту, повинні бути попереджені про шкідливість надмірного перебування на сонці без належного захисту та не повинні одночасно отримувати терапію із застосуванням ультрафіолетового випромінювання типу В або терапію PUVA.

Як і у разі застосування інших імунодепресантів, застосування циклоспорину провокує у пацієнтів розвиток різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто за участю опортуністичних патогенів.

У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, що може призвести до виникнення нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (PVAN), зокрема БК-вірусної нефропатії (BKVN), або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Ці захворювання часто вторинні відносно до високого рівня загальної імуносупресії і повинні розглядатися в диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів з погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами. Повідомлялося про серйозні, у тому числі летальні наслідки. БК-вірусна нефропатія може призвести до втрати трансплантата. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо щодо пацієнтів, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії. Необхідно розглянути можливість імуносупресії для пацієнтів з нефропатією, пов’язаною з поліомавірусом, а також прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією, пов’язаною з JC-вірусом, але зниження імуноcупресії також може поставити під загрозу трансплантацію.

Протягом перших декількох тижнів терапії Сандімуном може виникнути часте і потенційно небезпечне ускладнення – підвищення рівня креатиніну і сечовини у сироватці. Ці функціональні зміни минущі і залежать від дози, звичайно реагують на зниження дози. При тривалому лікуванні в деяких хворих можливий розвиток у нирках структурних змін (наприклад інтерстиціального фіброзу), які у пацієнтів з нирковими трансплантатами слід відрізняти від змін при хронічному відторгненні.

Сандімун може спричинити дозозалежне оборотне підвищення рівня білірубіну сироватки і рідко – ферментів печінки. Існують запитувані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, що може призвести до летальних наслідків, у пацієнтів, яким застосовували циклоспорин. Більшість повідомлень стосувалися пацієнтів із супутніми захворюваннями, основними станами та сприяючими факторами, включаючи інфекційні ускладнення та одночасно застосовані препарати з гепатотоксичним потенціалом. Іноді повідомлялося про летальні наслідки, особливо у пацієнтів після трансплантації. Необхідне пильне спостереження за показниками функції нирок і печінки. У разі відхилень цих показників від норми може бути необхідним зниження дози.

У реципієнтів ниркового трансплантата, які отримують лікування препаратом Сандімун, час проведення перфузії з використанням автоматизованої системи протягом періоду більше 24 годин та проведення реанастамозу протягом періоду більше 45 хвилин можуть істотно вплинути на функції трансплантата. Обидва ці фактори, вірогідно, збільшують частоту випадків гострого канальцієвого некрозу.

У разі терапії Сандімуном у пацієнтів літнього віку слід ретельно спостерігати за показниками функції нирок.

Для моніторування рівнів циклоспорину у цільній крові віддають перевагу використанню специфічних моноклональних антитіл (вимірювання кількості незміненого препарату). Можна використати метод ВЕРХВТ (високоефективна рідинна хроматографія високого тиску), за допомогою якого також вимірюється концентрація незміненої речовини. Якщо використовується плазма або сироватка, слід дотримуватися стандартної методики сепарації (час і температура). Для початкового моніторування концентрації циклоспорину у хворих з трансплантованою печінкою можна використовувати як специфічні моноклональні антитіла, так і паралельні визначення з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл, щоб досягти дози, яка забезпечує адекватну імуносупресію.

Також потрібно пам’ятати, що концентрація циклоспорину у крові, плазмі крові або сироватці крові є тільки одним із багатьох чинників, які впливають на клінічний стан пацієнта. Тому результати слід розглядати лише як рекомендації щодо призначення лікування в контексті цілого ряду інших клінічних і лабораторних параметрів.

При лікуванні циклоспорином потрібно регулярно контролювати артеріальний тиск, у разі його підвищення слід призначати відповідну антигіпертензивну терапію. Перевагу слід віддавати антигіпертензивному препарату, який не має фармакокінетичної взаємодії з циклоспорином.

У поодиноких випадках застосування Сандімуну може незначно та оборотно підвищувати показники ліпідів сироватки, тому рекомендується визначати рівні ліпідів до початку лікування та через один місяць після початку терапії. У разі підвищення рівня ліпідів слід призначити дієту зі зниженим вмістом жиру та зменшити дозу циклоспорину.

При прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з нирковою дисфункцією. Також з обережністю призначають циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (зокрема калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або препаратами, які містять калій, або якщо пацієнти знаходяться на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію.

Циклоспорин підвищує кліренс магнію, що може призвести до симптоматичної гіпомагніємії, особливо у перитрансплантаційний період. Контроль за рівнем магнію сироватки рекомендований у перитрансплантаційний період щодо виникнення неврологічних симптомів. За необхідності слід призначати препарати магнію.

Потрібно дотримуватись обережності при лікуванні хворих з гіперурикемією.

Протягом лікування циклоспорином вакцинація може бути менш ефективною, а застосування живих атенуйованих вакцин слід уникати.

Обережності слід дотримуватися при одночасному призначенні лерканідипіну та циклоспорину.

Застосування циклоспорину може призводити до збільшення в крові рівнів одночасно застосовуваних препаратів, які є субстратами Р-глікопротеїну (Pgp) багатьох лікарських засобів, або органічного аніонного транспортного протеїну, таких як аліскірен, дабігатран, бозентан. Слід уникати одночасного застосування циклоспорину та аліскірену, дабігатрану або бозентану.

Застосування циклоспорину може підвищувати ризик розвитку доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. Пацієнти з ознаками підвищеного внутрішньочерепного тиску повинні бути обстежені, і у разі діагностування доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії застосування циклоспорину таким пацієнтам слід відмінити через можливість ризику стійкої втрати зору.

Сандімун, концентрат для розчину для інфузій, містить 34,4 % етанолу. У 100 мг дози концентрату препарату Сандімун міститься 556 мг етанолу, що також еквівалентно приблизно 15 мл пива або 5 мл вина. Це може завдати шкоди хворим на алкоголізм, також це слід взяти до уваги при призначенні препарату вагітним або жінкам, які годують груддю, пацієнтам із захворюваннями печінки або епілепсією або при призначенні препарату дітям.



Застосування в період вагітності або годування груддю.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у щурів та кролів.

Досвід застосування Сандімуну вагітним жінкам поки що обмежений. Вагітні, які отримують імуносупресивну терапію після трансплантації із застосуванням циклоспорину або препаратів, що містять циклоспорин, повинні перебувати під наглядом спеціалістів у зв’язку з підвищеним ризиком передчасних пологів (< 37 тижнів).

Була проведена обмежена кількість спостережень за участю дітей віком приблизно до 7 років, які піддавалися впливу циклоспого тиску.

Оскільки адекватні і добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок не проводилися, Сандімун можна застосовувати при вагітності лише тоді, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода.

Циклоспорин виділяється у грудне молоко. Сандімун може призвести до серйозних побічних ефектів у грудних дітей, тому жінки, які застосовують Сандімун, не повинні годувати груддю.



Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив препарату на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами невідомий.



Спосіб застосування та дози.

Наведені діапазони доз для перорального застосування слід розглядати лише як рекомендовані.

Рекомендована доза становить від 3 до 5 мг/кг, що відповідає приблизно одній третині дози для перорального застосування. Необхідний регулярний моніторинг рівнів циклоспорину в крові за допомогою радіоімунного аналізу із застосуванням моноклональних антитіл. Отримані результати є підставою для визначення дози, необхідної для досягнення цільових концентрацій.

Внутрішньовенне введення препарату.

Сандімун, концентрат для розчину для інфузій, перед застосуванням слід розвести у співвідношенні 1:20-1:100 фізіологічним розчином або 5 % розчином глюкози та вводити внутрішьовенно повільно протягом 2-6 годин. Невикористаний приготований розчин через 24 години потрібно викинути.

Трансплантація органів.

Якщо Сандімун застосовують у комбінації з іншими імуносупресивними препаратами (наприклад з кортикостероїдами або як частина потрійної або четверної лікарської терапії), можна застосовувати більш низькі дози препарату (наприклад, 1–2 мг/кг/добу внутрішньовенно з наступними дозами 3–6 мг/кг/добу перорально як початкову терапію). Проте рекомендується, щоб пацієнти переходили на пероральний прийом препарату одразу, як тільки дозволять обставини.

Трансплантація кісткового мозку/ профілактика та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ).

Рекомендована доза для внутрішньовенного застосування препарату становить 3–5 мг/кг/добу, починаючи за день до проведення трансплантації, з подальшим застосуванням у найближчий післятрансплантаційний період впродовж терміну до двох тижнів до початку пероральної підтримуючої терапії в дозі 12,5 мг/кг/добу.

У деяких випадках через наявність порушень з боку шлунково-кишкового тракту, які можуть знизити всмоктування препарату, пацієнтам може бути потрібне внутрішньовенне введення препарату.

У деяких випадках після відміни препарату Сандімун розвивається РТПХ, яка зазвичай минає після повторного призначення препарату.

Застосування дітям.

Досвід застосування циклоспорину дітям обмежений. Були проведені дослідження застосування препарату за участю дітей віком від 1 року. Не повідомлялося про незвичайні ускладнення у дітей віком від 1 року, які отримували стандартні дози Сандімуну. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим. Пацієнти з важкими печінковими розладами потребують ретельного моніторингу показників креатиніну в плазмі крові, при можливості – рівнів циклоспорину з корекцією дози за потребою.



Пацієнти літнього віку.

При проведенні клінічних досліджень щодо застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті частка пацієнтів віком від 65 років становила 17,5 %. Після трьох-чотирьох місяців терапії ці пацієнти були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну в сироватці, що перевищує значення базової величини на 50 % або більше.

Клінічні дослідження застосування препарату Сандімун у пацієнтам після трансплантації та пацієнтів із псоріазом не включали достатню кількість осіб віком від 65 років для того, щоб робити будь-які висновки щодо відмінностей реакцій цієї групи пацієнтів від реакцій осіб молодшого віку. Загалом вибір дози для пацієнтів літнього віку потрібно проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії, що підвищують чутливість до розвитку інфекцій. Лікування зазвичай слід розпочинати із застосування дози, що знаходиться на нижній межі діапазону доз.



Діти. Досвід застосування препарату дітям обмежений. Були проведені дослідження застосування препарату за участю дітей віком від 1 року.



Передозування.

Симптоми. Даних щодо гострого передозування циклоспорину недостатньо. Клінічні наслідки перорального застосування циклоспорину в дозах до 10 г (близько 150 мг/кг) відносно незначні: наприклад блювання, сонливість, головний біль, тахікардія та у деяких пацієнтів – порушення функції нирок середнього ступеня тяжкості, які мали оборотний характер. Однак серйозні симптоми інтоксикації були зареєстровані після випадкового парентерального передозування циклоспорину у недоношених немовлят.

Лікування. За показаннями слід вжити загальних підтримуючих заходів та проводити симптоматичне лікування. У перші декілька годин після перорального прийому препарату може бути корисним індукція блювання та промивання шлунка. Циклоспорин практично не виводиться шляхом гемодіалізу і гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.



Побічні реакції.

Багато побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування та змінюються залежно від дози. Спектр побічних ефектів у цілому однаковий при різних показаннях для застосування.

Анафілактоїдні реакції можуть супроводжувати внутрішньовенне введення препарату.

Інфекції та інвазії

У пацієнтів, які отримують імуносупресивні препарати, в тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних інфекцій). Можливий розвиток генералізованих та локальних інфекцій, а також загострення інфекційних захворювань, які існували до початку лікування. Реактивація поліомавірусних інфекцій може призвести до розвитку нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (PVAN), або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні, у тому числі летальні, випадки.

Доброякісні, злоякісні новоутворення та новоутворення невизначеної етіології (включаючи кісти та поліпи)

У пацієнтів, які приймають імуносупресивні препарати, в тому числі циклоспорин, або яким призначено схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Деякі злоякісні пухлини можуть бути летальними.

Побічні реакції, починаючи з більш поширених, класифіковано за частотою: дуже часто –
³ 1/10, часто – від ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто – від ³ 1/1000 до < 1/100, рідко – від ³ 1/10000 до
< 1/1000, дуже рідко – < 1/10000.

З боку кровотворної та лімфатичної систем:

часто – лейкопенія;

нечасто – анемія, тромбоцитопенія;

рідко – мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром, тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку обміну речовин та харчування:

дуже часто – гіперліпідемія;

часто – анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія;

рідко – гіперглікемія.

З боку нервової системи:

дуже часто – тремор (10 – 20%), головний біль, включаючи мігрень (до 15%);

часто – парестезія;

нечасто – ознаки енцефалопатії, включаючи синдром оборотної задньої енцефалопатії, такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільненість реакцій, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, атаксія;

рідко – моторна полінейропатія;

дуже рідко – набряк диска зорового нерва з можливим зниженням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.

З боку серцево-судинної системи:

дуже часто – артеріальна гіпертензія (15 – 40%).

часто – припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто – нудота, блювання, болі в животі, діарея, гіперплазія ясен;

часто – пептична виразка;

рідко – панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів:

часто – порушення функцій печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

дуже часто – гірсутизм;

часто – висип, акне;

нечасто – алергічний висип.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини:

часто – м’язові спазми, міалгії;

рідко – м’язова слабкість, міопатія, біль в кінцівках.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

дуже часто – порушення функції нирок.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

рідко – порушення менструального циклу, гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці введення:

часто – втомлюваність, пірексія, набряки;

нечасто – збільшення маси тіла.

Інші небажані реакції, що були зареєстровані у період постмаркетингового застосування препарату:

Були зареєстровані запитувані та спонтанні повідомлення про випадки гепатотоксичності та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували циклоспорин. У більшості випадків повідомлення стосувалися пацієнтів зі значимими супутніми захворюваннями, в основі яких лежать патологічні стани та інші супутні фактори, включаючи інфекційні ускладнення та одночасне застосування лікарських засобів з гепатотоксичним потенціалом. Іноді повідомлялося про летальні наслідки, в основному у пацієнтів після проведення трансплантації.



Термін придатності. 4 роки.



Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30 ºС.



Несумісність.

Сандімун, концентрат для розчину для інфузій, містить поліоксіетильовану рицинову олію, що може стати причиною десорбції фталатів при взаємодії з ПВХ. Тому, якщо це можливо, для інфузійних розчинів рекомендується використовувати скляні контейнери. Пластикові флакони слід використовувати, тільки якщо вони відповідають вимогам, що ставляться до «Стерильних пластикових контейнерів, призначених для зберігання людської крові та її компонентів». Якщо для інфузійних розчинів використовуються пакети з полівінілхлориду, то вони повинні відповідати вимогам, що ставляться до «Порожніх стерильних контейнерів з полі (вінілхлориду), призначених для зберігання людської крові та її компонентів», діючої Європейської фармакопеї. Контейнери та пробки не повинні містити силіконового масла і жирових речовин.



Упаковка. По 1 мл в ампулі, по 10 ампул в кортонній коробці.



Категорія відпуску. За рецептом.



Виробник.

Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія/Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.



Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.