ІНСТРУКЦІЯ

про застосування медичного імунобіологічного препарату

ГЕРЦЕПТИН^®

(HERCEPTIN^®)

Загальна характеристика

Міжнародна непатентована назва: trastuzumab.

Основні властивості лікарської форми: препарат являє собою ліофілізат від білого до блідо-жовтого кольору. Відновлений розчин – прозора або злегка опалесцююча рідина безбарвного або блідо-жовтого кольору. Розчинник являє собою прозору безбарвну або майже безбарвну рідину.

Якісний та кількісний склад

Діюча речовина:

1 однодозовий флакон з ліофілізатом містить трастузумабу 150 мг.

Допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид, L-гістидин, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 20.

1 багатодозовий флакон з ліофілізатом містить трастузумабу 440 мг.

Допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид, L-гістидин, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 20.

Розчинник: бактеріостатична вода для ін'єкцій 20 мл, що містить 1,1% бензилового спирту та воду для ін’єкцій.

1 мл приготовленого (відновленого) розчину містить трастузумабу 21 мг.

Форма випуску. Ліофілізат для концентрату для розчину для iнфузiй.

Код за АТС: L01XC03. Інші антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Імунологічні та біологічні властивості

Фармакодинаміка

Трастузумаб – рекомбінантне гуманізоване моноклональне каппа антитіло, яке належить до класу IgG₁, що отримані з клітин яєчників китайського хом'яка. Містять мишачі гіперваріабельні ділянки варіабельної частини. Антитіло специфічно зв’язується з позаклітинним доменом рецептору 2 епідермального фактору росту людини (HER2).

Прото-онкоген HER2 (або c-erbB2) кодує трансмембранний рецептороподібний одноланцюговий білок з молекулярною масою 185 кДа, що структурно подібний до рецептору епідермального фактору росту. Гіперекспресія HER2 спостерігається в 25-30 % всіх випадків первинного раку молочної залози, і значна варіабельність спостерігається при розповсюдженому раку шлунка. Ампліфікація гену HER2 призводить до гіперекспресії білка HER2 на мембрані клітин цих пухлин, що в свою чергу викликає потужну активацію рецептору HER2.

Дослідження за участю пацієнток з раком молочної залози показали, що у хворих з пухлинною гіперекспресією HER2 тривалість виживання без ознак захворювання менша, ніж у хворих без пухлинної гіперекспресії HER2.

У дослідженнях на тваринах та дослідах в умовах in vitro було показано, що трастузумаб інгібує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2. Трастузумаб є медіатором антитіло-залежної клітинної цитотоксичності. In vіtro антитіло-залежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2.

Фармакокінетика

Фармакокінетика трастузумабу відтворювана в інтервалі схвалених доз, а рівні препарату у плазмі крові передбачувані, особливо при довготривалому застосуванні. Розрахункова середня площа під фармакокінетичною кривою (AUC) становить 1677 мг·добу/л при щотижневому введенні та       1793 мг·добу/л при введенні кожні 3 тижні. Розрахункова медіана максимальних концентрацій дорівнює 104 мг/л та 189 мг/л, а мінімальні рівні – 64,9 мг/л та 47,3 мг/л відповідно.

Рівноважний стан досягається у хворих на рак молочної залози приблизно через 27 тижнів (190 днів або 5 періодів напіввиведення).

У пацієнтів з раком шлунка або гастроезофагеального з'єднання розрахункова медіана рівноважноважної AUC становить 1213 мг•добу/л, C_max 128 мг/л, а C_min 27,6 мг/л.

Розподіл

У хворих на рак молочної залози об'єм центрального (V_c) та периферичного (V_p) розподілу становив 3,02 л та 2,68 л, відповідно.

У пацієнтів з раком шлунка або гастроезофагеального з'єднання об'єм центрального розподілу зазвичай становив 3,91 л.

Виведення

Трастузумаб розкладається у печінці та інших тканинах, таких як шкіра та м'язи. Період напіввиведення трастузумабу у хворих на рак молочної залози становить 28-38 днів. Середній період напіввиведення у хворих на рак шлунка – 26 днів.

Вивільнені антигени у кровотоці

Рак молочної залози: вимірювані концентрації циркулюючого позаклітинного домену рецепторів HER2 (вівильненого антигену) спостерігаються у сироватці крові 64% пацієнток з раком молочної залози та гіперексперсією HER2 (до 1880 нг/мл, медіанне значення 11 нг/мл). У пацієнток з більш високим початковим рівнем циркулюючих антигенів мінімальна концентрація трастузумабу з більшою вірогідністю буде менша. При щотижневому введенні препарату у більшості пацієнток з підвищеними рівнями антигенів, що вивільняються з клітини, цільові концентрації трастузумабу в сироватці крові досягалися на 6 тижні. Не було помічено значної залежності між початковим рівнем антигенів, що вивільняються з клітини, та клінічною відповіддю. Дані щодо рівнів циркулюючих антигенів у хворих на рак шлунка або гастроезофагеального з'єднання відсутні.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Детальні дослідження фармакокінетики не проводилися у пацієнтів літнього віку з порушенням функції нирок або печінки.

Такі фактори як вік пацієнта та рівень креатиніну у сироватці крові не впливали на фармакологічний розподіл трастузумабу.

Показання для застосування

Рак молочної залози

Перед початком застосування препарату Герцептин^® необхідно довести наявність у пацієнтів гіперекспресії HER2 у тканині пухлини – або за допомогою імуногістохімічного аналізу (забарвлення має оцінюватися на 3+), або за допомогою методів молекулярної біології (виявлення ампліфікації гену HER2 за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ [FISH] або хромогенної гібридизації in situ [CISH]).

Лікування хворих на метастазуючий рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:

·       у вигляді монотерапії, якщо пацієнти вже одержали одну або більше схем хіміотерапії з приводу метастатичної стадії захворювання;

·       у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, якщо пацієнти ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання;

·       у комбінації з інгібітором ароматази у пацієнтів у постменопаузі з метастатичним раком молочної залози з гормон-позитивним рецепторним статусом, які ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання.

Відсутні дані щодо пацієнтів з раком молочної залози, які отримували ад'ювантну терапію препаратом Герцептин^® на ранній стадії захворювання.

Лікування хворих з ранніми стадіями раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:

• після проведення хірургічного втручання; завершення хіміотерапії (неоад’ювантної чи ад’ювантної) та (якщо це може бути застосовано) променевої терапії;
• у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад’ювантної хіміотерапії доксорубіцином і циклофосфамідом;
• у комбінації з ад’ювантною хіміотерапією, до складу якої входить доцетаксел і карбоплатин;
• у комбінації із неоад’ювантною хіміотерапію із подальшим застосуванням препарату Герцептин^® для лікування місцево-поширеного (в тому числі запального) раку молочної залози або пухлин >2 см в діаметрі.

Розповсюджений рак шлунка або рак гастроезофагеального з'єднання

Препарат Герцептин^® у комбінації з капецитабіном чи внутрішньовенним 5-фторурацилом і цисплатином показаний для лікування пацієнтів з HER2-позитивною метастатичною аденокарциномою шлунка чи гастроезофагеального з’єднання, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання. Препарат Герцептин^® слід застосовувати лише у пацієнтів з метастатичним раком шлунка із пухлинною гіперекспресією HER2, тобто із рівнем експресії 2+, визначеним за методом імуногістохімічного аналізу (ІГХ), та позитивним результатом аналізу за методом FISH або за методом гібридизації зі сріблом in situ (SISH), або із рівнем експресії 3+ за результатами валідованого ІГХ аналізу.

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Герцептин^® має починатися під наглядом лікаря із досвідом лікування хворих онкологічною патологією.

Тестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин^® є обов'язковим (див. розділ «Показання для застосування» ).

Препарат Герцептин^® слід вводити тільки внутрішньовенно крапельно. Вводити препарат внутрішньовенно струминно або болюсно не можна!

Далі наведені початкові та підтримуючі дози, рекомендовані при монотерапії та при застосуванні препарату у комбінації із хіміотерапією.

Метастатичний рак молочної залози – однотижнева схема

Монотерапія

Навантажувальна доза: 4 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної крапельної інфузії. Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати пацієнта на предмет появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (див. розділ «Побічна дія»). У випадку появи інфузійних реакцій інфузію переривають. Після зникнення симптомів інфузію можна відновити.

Підтримуючі дози: 2 мг/кг маси тіла на тиждень. Якщо навантажувальна доза переносилася добре, то препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії. Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати пацієнта на предмет появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (див. розділ «Побічна дія»). У випадку появи інфузійних реакцій інфузію переривають. Після зникнення симптомів інфузію можна відновити.

Комбінована терапія з паклітакселом або доцетакселом

У випадку комбінованої терапії препарат Герцептин^® вводять у тих самих дозах, що і при монотерапії. Паклітаксел або доцетаксел вводять наступного дня після першої інфузії препарату Герцептин^®. В подальшому паклітаксел або доцетаксел можна вводити з 3-тижневими інтервалами, одразу після введення підтримуючої дози препарату Герцептин^®, якщо його попереднє введення переносилося добре. Дози паклітакселу або доцетакселу вказані в інструкціях для медичного застосування цих препаратів.

Застосування у комбінації з інгібіторами ароматази

У випадку комбінованої терапії препарат Герцептин^® вводять у тих самих дозах, що і при монотерапії. У базовому дослідженні препарат Герцептин^® та анастрозол застосовували в день 1. Обмежень щодо відносного часу введення при супутньому застосуванні препаратів не було. Дози анастрозолу вказані в його інструкції про медичне застосування. Якщо пацієнтка отримує тамоксифен, його прийом слід припинити щонайменше за день до початку комбінованої терапії.

Метастатичний рак молочної залози – застосування один раз на 3 тижні

В якості альтернативи щотижневому застосуванню, при монотерапії, а також у випадку комбінації препарату Герцептин^® із паклітакселом, доцетакселом або інгібітором ароматази, рекомендується введення препарату один раз на 3 тижні.

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси тіла, через 3 тижні ввести препарат в дозі 6 мг/кг маси тіла; далі підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Препарат вводять у вигляді інфузії протягом приблизно 90 хвилин. Якщо навантажувальна доза переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії.

Ранні стадії раку молочної залози

При нижченаведених схемах препарат Герцептин^® застосовують до виникнення рецидиву хвороби або протягом 52 тижнів. Відсутній досвід застосування препарату за схваленими схемами протягом довше чи менше 1 року.

Щотижневе введення

При щотижневому застосуванні початкова доза становить 4 мг/кг маси тіла; в подальшому вводять по 2 мг/кг маси тіла щотижня.

Застосування один раз на 3 тижні

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси тіла.

Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла; першу підтримуючу дозу вводять через 3 тижні після початкової дози.

Якщо препарат Герцептин^® після комбінації із хіміотерапією продовжують застосовувати в якості монотерапії, препарат вводять по 6 мг/кг маси тіла з 3-тижневими інтервалами.

Розповсюджений рак шлунка або рак гастроезофагеального з'єднання - застосування один раз на 3 тижні

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси тіла; через 3 тижні препарат вводять у дозі 6 мг/кг маси тіла.

Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла, повторюючи введення препарату з 3-тижневими інтервалами. Препарат вводять у вигляді інфузії протягом приблизно 90 хвилин. Якщо навантажувальна доза переносилася добре, підтримуючу дозу можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.

Тривалість лікування

У клінічних дослідженнях пацієнтки з метастатичним раком молочної залози, пацієнти з розповсюдженим раком шлунка або раком гастроезофагеального з'єднання отримували лікування препаратом Герцептин^® до прогресування захворювання. У пацієнток з ранніми стадіями раку молочної залози тривалість лікування має становити 1 рік або до рецидиву захворювання. Відсутній досвід лікування за схваленими схемами лікування протягом менше чи більше 1 року.

Пропущені дози

Якщо пропуск в плановому введенні трастузумабу становив 7 днів або менше, необхідно якомога скоріше (не чекаючи наступного планового циклу) ввести препарат у стандартній підтримуючій дозі (щотижнева схема дозування: 2 мг/кг маси тіла 1 раз на тиждень; 3-тижнева схема дозування:    6 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні). Подальші підтримуючі дози препарату Герцептин^® (2 мг/кг маси тіла у випадку щотижневого застосування, 6 мг/кг маси тіла при введенні раз на 3 тижні) слід вводити відповідно до встановленого графіку.

Якщо перерва у введенні препарату становила більше 7 днів, необхідно знову ввести навантажувальну дозу трастузумабу у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної крапельної інфузії (щотижнева схема дозування: 4 мг/кг маси тіла 1 раз на тиждень; 3-тижнева схема дозування:           8 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні). Подальші підтримуючі дози препарату Герцептин^® (2 мг/кг маси тіла у випадку щотижневого застосування, 6 мг/кг маси тіла при введенні раз на 3 тижні) слід вводити відповідно до встановленого графіку.

Зниження дози

У клінічних дослідженнях дозу препарату Герцептин^® не знижували. У період виникнення зворотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, хворі можуть продовжувати лікування препаратом Герцептин^® за умови уважного контролю за ускладненнями, що виникли внаслідок нейтропенії.

При цьому потрібно дотримуватися особливих вказівок щодо зменшення дози або відстрочення хіміотерапії.

Особливі вказівки з дозування

Пацієнти літнього віку: