МАБТЕРА® концентрат для р-ра д/инф. по 500 мг/50 мл во флак. №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МАБТЕРА^®

(MABTHERA^®)

Склад:

діюча речовина: ритуксимаб;

1 мл препарату містить 10 мг ритуксимабу; 1 флакон (10 мг) містить 100 мг ритуксимабу;

1 флакон (50 мг) містить 500 мг ритуксимабу;

допоміжні речовини: натрію цитрат, дигідрат; полісорбат 80; натрію хлорид; вода для ін’єкцій; кислота хлористоводнева або натрію гідроксид (до рН 6,5)

або

натрію цитрат, дигідрат; кислота лимонна безводна; полісорбат 80; натрію хлорид; вода для ін’єкцій; кислота хлористоводнева або натрію гідроксид (до рН 6,5)

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: рідина від прозорої до опалесцюючої, від безбарвного до блідо-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X С02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ритуксимаб – це генно-інженерні химеричні моноклональні антитіла миші/людини, які є глікозильованим імуноглобуліном із послідовностями з постійного домена IgG1 людини і легких і важких ланцюгів змінних доменів миші. Антитіла виробляються культурою суспензії клітин ссавців (яєчниками китайського хом’яка) і очищаються за допомогою афінної хроматографії й іонообміну із застосуванням особливих процедур інактивації і видалення вірусів. Ритуксимаб специфічно зв’язується з трансмембранним антигеном CD20, неглікозильованим фосфопротеїном, розташованим на пре-В-лімфоцитах і зрілих лімфоцитах. Цей антиген експресується більш ніж у 95 % усіх В-клітин неходжкінських лімфом.

CD20 розташований на нормальних і злоякісних В-клітинах, але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, здорових плазматичних клітинах та здорових клітинах інших тканин. Після зв’язування з антитілом CD20 не інтерналізується і не видаляється із клітинної мембрани в навколишнє середовище. CD20 не циркулює в плазмі у вигляді вільного антигену і тому не конкурує за зв’язування з антитілами.

Домен Fab ритуксимабу зв’язується з антигеном CD20 на В-лімфоцитах, а домен Fс ініціює імунологічні реакції, які викликають лізис В-клітин. Можливі механізми клітинного лізису включають комплементзалежну цитотоксичність (КЗЦ) внаслідок C1q зв’язування  і антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦТ), опосередковану одним або кількома рецепторами Fcg на поверхні гранулоцитів, макрофагів та НК-клітин. Також було продемонстровано, що зв’язування ритуксимабу з антигеном CD20 на В-лімфоцитах індукує загибель клітин внаслідок апоптозу.

Число В-клітин у периферичній крові після першого введення препарату знижується до рівня нижче норми. У пацієнтів, яких лікували з приводу злоякісних захворювань крові, через 6 місяців кількість В-клітин починає відновлюватися, повертаючись до норми протягом 12 місяців після завершення терапії, однак в деяких пацієнтів тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути довша (в середньому 23 місяці після індукційної терапії). У пацієнтів з ревматоїдним артритом раптове виснаження В-клітинної популяції у периферичній крові спостерігалось після двох інфузій 1000 мг препарату Мабтера^®, розділених 14-денним інтервалом. Кількість В-клітин у периферичній крові починала зростати з 24-го тижня, а ознаки поновлення популяції спостерігались у більшості пацієнтів до 40-го тижня незалежно від того, застосовувався препарат Мабтера^® у вигляді монотерапії чи в комбінації з метотрексатом. У невеликого числа пацієнтів спостерігалося подовження тривалості зменшення числа периферичних В-клітин до 2 років або більше після введення останньої дози препарату Мабтера^®. У пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом або мікроскопічним поліангіїтом число периферичних В-клітин у крові зменшилося до <10 клітин/мкл після двох інфузій препарату Мабтера^® у дозі 375 мг/м² з частотою введення один раз на тиждень і залишалося на цьому рівні у більшості пацієнтів до 6 місяців. У більшості пацієнтів (81 %) спостерігалися ознаки відновлення числа В-клітин, при цьому до 12-го місяця число В-клітин >10 клітин/мкл, до 18-го місяця – до 87 %.

Фармакокінетика.

Неходжкінська лімфома

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу у 298 пацієнтів з неходжкінською лімфомою при одноразовому або багаторазовому введенні препарату Мабтера^® у вигляді монотерапії або в комбінації з хіміотерапією за схемою лікування СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон) (дози ритуксимабу становили від 100 до 500 мг/м²) неспецифічний кліренс (CL₁), специфічний кліренс (CL₂) (вірогідно, пов’язані з В-клітинами або пухлинним навантаженням) і центральний об’єм розподілу (V₁) становили 0,14 л/добу, 0,59 л/добу та 2,71 л відповідно. Медіана термінального періоду напіввиведення ритуксимабу становила 22 дні (від 6,1 до 52 днів). Початковий рівень CD19-позитивних клітин та розмір пухлинного вогнища впливають на CL₂ ритуксимабу у дозі 375 мг/м² внутрішньовенно один раз на тиждень протягом 4 тижнів (за даними щодо 161 пацієнта). Показник CL₂ був вищим у пацієнтів з більш високим рівнем CD19-позитивних клітин або більшим розміром пухлинного вогнища. Однак індивідуальна варіабельність CL₂ зберігається і після корекції розміру пухлинного вогнища і рівня CD19-позитивних клітин. Відносно невеликі зміни показника V₁ залежать від величини площі поверхні тіла (1,53–2,32 м²) і від хіміотерапії за схемою СНОР. Така варіабельність V₁ (27,1% та 19,0%) за рахунок коливання площі поверхні тіла (1,53–2,32 м²) та одночасної терапії за схемою лікування СНОР відповідно була відносно незначною. Впливу віку, статі та загального стану за ВООЗ на фармакокінетику ритуксимабу не відзначалось. Немає підстав очікувати істотного зменшення фармакокінетичних показників ритуксимабу в результаті корекції його дози з урахуванням будь-якої із досліджених коваріат.

Препарат Мабтера^®, введений у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозі 375 мг/м² з тижневими інтервалами (загалом 4 дози) 203 пацієнтам з неходжкінською лімфомою, які раніше не отримували препарат Мабтера^®, зумовлював середню C_max після четвертої інфузії, що складала 486 мкг/мл (діапазон від 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб був виявлений у сироватці крові пацієнтів через 3-6 місяців після завершення останнього курсу лікування.

При введенні препарату Мабтера^® в дозі 375 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії з тижневими інтервалами (загалом 8 доз) 37 пацієнтам з неходжкінською лімфомою середня C_max зростала із кожною наступною інфузією, змінюючись із середнього значення 243 мкг/мл (діапазон від 16 до 582 мкг/мл) після першої інфузії до 550 мкг/мл (діапазон від 171 до 1177 мкг/мл) після восьмої інфузії.

Фармакокінетичний профіль препарату Мабтера^® (6 інфузій по 375 мг/м²) у комбінації з 6 циклами хіміотерапії СНОР був практично таким же, як і при монотерапії.

Хронічний лімфолейкоз

Препарат Мабтера^® застосовували у вигляді внутрішньовенної інфузії: перша доза циклу                      375 мг/м² була підвищена до 500 мг/м² кожного циклу з 5 доз у комбінації з флударабіном і циклофосфамідом при хронічному лімфолейкозі. Середня максимальна концентрація (C_max) (N=15) після п’ятої інфузії ритуксимабу у дозі 500 мг/м² становила 408 мкг/мл (діапазон                 97-764 мкг/мл), середній термінальний період напіввиведення – 32 дні (від 14 до 62 днів).

Ревматоїдний артрит

Після двох внутрішньовенних інфузій препарату Мабтера^® в дозі 1000 мг з двотижневою перервою середній термінальний період напіввиведення становив 20,8 дня (від 8,58 до 35,9 дня), середній системний кліренс – 0,23 л/добу (від 0,091 до 0,67 л/добу), а середній рівноважний об’єм розподілу – 4,61 л (від 1,7 до 7,51 л). За даними популяційного фармакокінетичного аналізу системний кліренс та період напіввиведення становили             0,26 л/добу та 20,4 дня відповідно. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу площа поверхні тіла і стать були найбільш значущими коваріатами, що пояснювали індивідуальну варіабельність фармакокінетичних показників. Після корекції за площею поверхні тіла пацієнти чоловічої статі мали більший об’єм розподілу і кліренс, ніж пацієнти жіночої статі. Пов’язані зі статтю відмінності у фармакокінетичних показниках не мали клінічного значення, тому корекція дози не потрібна. Фармакокінетичні показники пацієнтів з ураженням функції печінки або нирок відсутні.

Фармакокінетика ритуксимабу оцінювалася після двох внутрішньовенних введень по 500 мг і 1000 мг у 1-й та на 15-й день у чотирьох дослідженнях. Фармакокінетика ритуксимабу була дозопропорційною в межах досліджуваного обмеженого діапазону дозування. Середнє значення C_max ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії коливалося від 157 до           171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Після другої інфузії середнє значення C_max коливалося від 183 до 198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від           355 до 404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення коливався від 15 до 16 днів при введенні 2 доз по 500 мг і від 17 до 21 дня при введенні 2 доз по 1000 мг. Середнє значення C_max було вищим на 16–19 % після другої інфузії порівняно з таким після першої інфузії для обох доз.

Фармакокінетика ритуксимабу оцінювалася після двох внутрішньовенних інфузій 2 доз по 500 мг та 2 доз по 1000 мг під час другого курсу лікування. Середнє значення C_max ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії становило від 170 до 175 мкг/мл для               2 доз по 500 мг і від 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. C_max після другої інфузії становила 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і коливалася від 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення після другої інфузії другого курсу становив 19 днів для 2 доз по 500 мг і коливався від 21 до 22 днів для 2 доз по 1000 мг. Фармакокінетичні показники ритуксимабу були порівнянними протягом двох курсів лікування.

Фармакокінетичні показники в популяції пацієнтів, які неадекватно відповіли на терапію інгібіторами фактора некрозу пухлини, після застосування такої ж схеми лікування (2 інфузії по 1000 мг внутрішньовенно з інтервалом 2 тижні) були подібними із середньою C_max у сироватці крові, що становила 369 мкг/мл, і середнім термінальним періодом напіввиведення                  19,2 дня.

Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних 197 пацієнтів із гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які одержали 4 дози препарату Мабтера^® по                   375 мг/м² щотижнево, встановив, що середній термінальний період напіввиведення становив 23 дні (діапазон 9–49 днів). Середній кліренс ритуксимабу та об’єм розподілу становили 0,313 л/добу (діапазон 0,116–0,726 л/добу) та 4,50 л (діапазон 2,25–7,39 л) відповідно. Фармакокінетичні показники ритуксимабу у цих пацієнтів є подібними до тих, що спостерігаються у пацієнтів з ревматоїдним артритом.