ВЕКТИБИКС концентрат для р-ра д/инф., 20 мг/мл по 5 мл во флак. №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВЕКТИБІКС

(VECTIBIX^®)

Склад:

діюча речовина: panitumumab;

1 мл концентрату містить 20 мг панітумумабу;

допоміжні речовини: натрію хлорид; натрію ацетат, тригідрат; кислота оцтова льодяна; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвна рідина, може містити аморфні білкові частинки від прозорого до білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичнi засоби, моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X C08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Панітумумаб – це повністю людське моноклональне антитіло IgG2, що продукується в лінії клітин ссавців (CHO) шляхом рекомбінантної ДНК-технології.

Панітумумаб зв’язується з високою спорідненістю та специфічністю з людським рецептором епідермального фактора росту (EGFR). EGFR – це трансмембранний глікопротеїн, що входить до підсімейства типу І рецептора тирозинкінази, включаючи EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 та HER4. EGFR сприяє росту клітин у нормальній епітеліальній тканині, включаючи шкіру і фолікули волосся, та експресується на багатьох пухлинних клітинах.

Панітумумаб зв’язується з лігандною ділянкою зв’язування EGFR та інгібує аутофосфорилювання рецептора, спричинене всіма відомими лігандами EGFR. Зв’язування панітумумабу з EGFR призводить до інтерналізації рецептора, інгібування росту клітин, індукції апоптозу та зниження продукування інтерлейкіну 8 та судинного ендотеліального фактора росту.

Гени KRAS (вірусний онкогенний гомолог саркоми щурів 2 Кірстена) та NRAS (вірусний онкогенний гомолог нейробластоми RAS) є тісно пов’язаними частинами родини онкогенів RAS. KRAS та NRAS кодують невеликий, зв’язаний з GTP білками, що беруть участь у трансдукції сигналу. Певна кількість подразників, включаючи подразник від EGFR, активують KRAS та NRAS, які, у свою чергу, стимулюють інші внутрішньоклітинні  білки, що сприяє проліферації клітин, виживанню клітин та ангіогенезу.

Активація мутацій у генів RAS часто відбувається в різних пухлинах людини та бере участь як в онкогенезі, так і в прогресуванні пухлини.

Фармакодинамічні ефекти

Дослідження іn vitro та дослідження на тваринах in vivo показали, що панітумумаб інгібує ріст та виживання пухлинних клітин, що експресують EGFR. Протипухлинний ефект панітумумабу не спостерігався на ксенотрансплантатах людської пухлини, що не мають експресії  EGFR. Додавання панітумумабу до радіаційної терапії, хіміотерапії та/або інших цільових терапевтичних засобів у дослідженнях призводило до підвищення протипухлинного ефекту.

Дерматологічні реакції (зокрема вплив на нігті), виявлені у хворих, яких лікували Вектибіксом або іншими інгібіторами EGFR, пов'язані з фармакологічною дією терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Імуногенність

У всіх терапевтичних протеїнів існує  потенціал для імуногенності. Дані стосовно розвитку антипанітумумабних антитіл оцінювались з використанням двох різних діагностичних імунологічних аналізів для визначення споріднених анти-панітумумабних антитіл (ELISA, що визначає антитіла з високою спорідненістю, та біосенсорний імунологічний аналіз, що визначає антитіла як з високою, так і з низькою спорідненістю). Для пацієнтів, чиї сироватки тестувалися позитивно при будь-якому діагностичному імунологічному аналізі, біологічний аналіз in vitro виконували для виявлення нейтралізуючих антитіл.

Як монотерапія

•                Частота споріднених антитіл (без урахування введення дози та нестало-позитивних пацієнтів) була < 1 %, як виявлено кислотною дисоціацією ELISA, і 3,8 %, як виявлено аналізом Biacore.

•        Частота нейтралізуючих антитіл (без урахування введення дози та нестало-позитивних пацієнтів) була < 1 %.

•        Порівняно з пацієнтами, у яких не розвивались антитіла, ніякого взаємовідношення між присутністю антипанітумумабних антитіл і фармакокінетикою, ефективністю і безпекою не спостерігалося.

У комбінації з хіміотерапією на базі іринотекану або оксаліплатину

•        Частота споріднених антитіл (виключаючи позитивних пацієнтів до застосування препарату) становила 1 %, як виявлено кислотною дисоціацією ELISA, і < 1 %, як  виявлено аналізом Biacore.

•        Частота нейтралізуючих антитіл (виключаючи позитивних пацієнтів до застосування препарату) була < 1 %.

•                Ніякого свідчення зміненого профілю безпеки не знайдено для хворих, яких тестовано позитивно для антитіла до Вектибіксу.

Виявлення утворення антитіл залежить від чутливості та специфічності аналізу. На частоту визначення позитивних результатів щодо антитіл, що спостерігалася, можуть впливати кілька факторів, включаючи методологію визначення, підготовку зразка, час відбору зразків, супутню терапію та існуючі захворювання. Отже, порівняння  частоти визначення антитіл з іншими продуктами може бути хибним.

Фармакокінетика.

Вектибікс, що застосовується як монотерапія або в комбінації з хіміотерапією, демонструє нелінійну фармакокінетику.

Після введення одноразової дози панітумумабу протягом 1-годинної інфузії площа під кривою «концентрація – час» (AUC) збільшувалася більше, ніж пропорційно до дози, а кліренс (CL) панітумумабу знижувався з 30,6 до 4,6 мл/день/кг при збільшенні дози з 0,75 до 9 мг/кг. Проте при дозах, що перевищують 2 мг/кг, AUC панітумумабу збільшується пропорційно до дози.

При дотриманні рекомендованого режиму дозування (по 6 мг/кг один раз на 2 тижні протягом одногодинної інфузії) концентрації панітумумабу досягали стійких рівнів на час третьої інфузії з показником (± SD) максимальної та мінімальної концентрації 213 ± 59 та 39 ± 14  мкг/мл  відповідно. Показники (± SD) AUC0-tau  та CL становили 1306   ±  374 мкг/день/мл та 4,9 ± 1,4 мл/кг/день відповідно. Період напіввиведення становив приблизно 7,5 дня (у межах 3,6-10,9 дня).

Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів проводився з метою дослідження потенційних ефектів обраних коваріацій на фармакокінетику панітумумабу.  Отримані результати свідчать, що вік, стать, тип пухлини, раса, функція печінки, функція нирок, хіміотерапевтичні засоби, експресія EGFR у клітинах пухлини не мають явного впливу на фармакокінетику панітумумабу.

Клінічних досліджень фармакокінетики панітумумабу у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки не проводили. У клінічних дослідженнях серед пацієнтів віком 21-88 років не спостерігалося різниці у фармакокінетиці панітумумабу залежно від віку.

Клінічні характеристики.

Показання.

Вектибікс призначається для лікування дорослих з колоректальним раком з метастазами (mCRC), але без мутації (дикий тип) RAS:

·                у першу чергу у комбінованій терапії за схемою ФОЛФОКС /FOLFOX/;

·                у другу чергу у комбінованій терапії за схемою ФОЛФІРІ /FOLFIRI/ для хворих, які отримали в першу чергу хіміотерапію на основі фторпіримідину (виключаючи іринотекан);

·                як монотерапія у разі відсутності ефекту після лікування за схемами хіміотерапії на основі фторпіримідину, оксаліплатину та іринотекану.

Протипоказання.

Наявність в анамнезі реакцій гіперчутливості, що загрожували життю, на діючу речовину або допоміжні речовини, що входять до складу препарату Вектибікс (див. розділ «Особливості застосування»).

Інтерстиціальна пневмонія або пневмофіброз (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування Вектибіксу у схемах хіміотерапії, які містять оксаліптин, протипоказана пацієнтам з мутованим RAS mCRC або з невідомим статусом RAS mCRC (див. розділ «Особливості застосування».

Вагітність, період годування груддю.

Дитячий вік.

Особливі заходи безпеки.

Процедуру введення мають виконувати виключно професійні працівники системи охорони здоров’я з дотриманням асептичних методик. Не можна струшувати або енергійно збовтувати флакон. Взяти достатню кількість Вектибіксу для приготування дози 6 мг/кг. Розвести у загальному об’ємі 100 мл. Кінцева концентрація не повинна перевищувати 10 мг/мл. Дози вище 1000 мг необхідно розводити у 150 мл натрію хлориду 9 мг/мл  (0,9 %), розчину для ін’єкцій. Розведений розчин необхідно перемішати, обережно прокручуючи флакон, не струшувати.

Не спостерігалося несумісності між Вектибіксом та розчином для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %) натрію хлориду у полівінілхлоридних пакетах або поліолефінових пакетах.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження лікарської взаємодії при застосуванні Вектибіксу та іринотекану хворим з mCRC показали, що фармакокінетика іринотекану та його активного метаболіту, SN-38, не змінюються при одночасному застосуванні лікарських засобів. Результати перехресного порівнювального дослідження показали, що іринотекан (IFL або FOLFIRI) не має ніякого впливу на фармакокінетику панітумумабу.

Одночасне застосування Вектибіксу, ІФЛ або бевацизумабу та комбінацій хіміотерапії не рекомендується (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Збільшення кількості летальних випадків спостерігалося при застосуванні Вектибіксу з бевацизумабом та комбінаціями хіміотерапії (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Протипоказане застосування Вектибіксу у комбінації з хіміотерапією, що містить оксаліплатин, пацієнтам з метастазуючим колоректальним раком у випадку, коли пухлина має ген RAS mCRC з ознаками мутації або коли статус RAS mCRC пухлини невідомий. Короткотривалу виживаність без прогресії та тривалість загальної виживаності вивчали у пацієнтів з мутованим RAS, котрі отримували Вектибікс або схему хіміотерапії  FOLFOX (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Дерматологічні реакції і реакції токсичності м'яких тканин

Фармакологічний ефект, що спостерігається при застосуванні інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (EGFR), проявлявся у вигляді дерматологічних реакцій і спостерігався майже в усіх пацієнтів (приблизно 90 %), які проходили терапію Вектибіксом. Тяжкi (NCI-CTC ступінь III) шкірні реакції були зареєстровані у 34 %, а небезпечнi для життя (NCI-CTC ступінь IV) шкірні реакції – у <1 % пацієнтів, які отримували Вектибiкс в комбінації з хіміотерапією (див. розділ «Побiчнi реакцiї»). Якщо у пацієнта розвивалися дерматологічні реакції III ступеня (CTCAE версія 4.0) чи вище або такі, що вважаються непереносимими, рекомендується  така корекція:

Таблиця 1