МАБТЕРА® раствор д/ин., 1400 мг/11,7 мл во флак. №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МАБТЕРА^®

(MABTHERA^®)

Склад:

діюча речовина: ритуксимаб;

1 флакон містить ритуксимабу 1400 мг/11,7 мл.

допоміжні речовини: рекомбінантна гіалуронідаза людини (rHuPH20), L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, α,α-трегалози дигідрат, L-метіонін, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: препарат являє собою прозору або опалесцентну рідину, безбарвну або жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Протипухлинні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ. L01 XC02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ритуксимаб являє собою отримане за допомогою генної інженерії химеричне моноклональне антитіло миші/людини, що являють собою глікозильований імуноглобулін з послідовністю постійних ділянок людського IgG1 та перемінних ділянок з легких та важких ланцюгів мишей. Антитіла виробляються суспензією культури клітин ссавців (яєчників китайських хом’ячків) і очищуються за допомогою афінної хроматографії та іонного обміну, в тому числі специфічної вірусної інактивації та методик вилучення.

Препарат Мабтера^® містить рекомбінантну гуалорунідазу людини (rHuPH20), фермент, який використовується для підвищення дифузії і всмоктування речовин при їх одночасному підшкірному введенні.

Ритуксимаб специфічно зв’язується з трансмембранним антигеном CD20, що являє собою неглікозильований фосфопротеїн, розміщений на клітинах-попередниках В-лімфоцитів (пре-В) та зрілих В-лімфоцитах. Антиген експресується на понад 95% усіх В-клітин неходжкінських лімфом.

CD20 знайдено як на нормальних, так і на злоякісних В-клітинах, але він відсутній на гемопоетичних стовбурових клітинах, на попередниках В-клітин, нормальних клітинах плазми крові чи інших здорових тканин. Цей антиген не інтерналізується при зв’язуванні з антитілами і не мігрує з поверхні клітини. СD20 не циркулює у плазмі крові у вигляді вільного антигену і, таким чином, не конкурує з антитілом за зв’язування.

Домен Fab ритуксимабу зв’язується з антигеном СD20 на В-лімфоцитах, а домен Fc здатний набувати функцій імунного ефектора і брати участь у лізисі В-клітини. Ймовірний механізм опосередкованого ефектором клітинного лізису включає комплементзалежний цитотоксичний вплив, зумовлений зв’язуванням C1q, а також антитілозалежний клітинний цитотоксичний вплив, опосередкований одним чи декількома рецепторами Fcγ на поверхні гранулоцитів, макрофагів та природних клітин-кілерів (NK-клітин). Доведено також, що ритуксимаб, зв’язуючись з антигеном CD20 на В-лімфоцитах, викликає смерть клітин шляхом апоптозу.

Після введення першої дози препарату Мабтера^® кількість периферичних В-клітин зменшувалась нижче нормального рівня. У пацієнтів, які отримують лікування з приводу злоякісних новоутворень крові, поновлення кількості В-клітин відбувається протягом 6 місяців після лікування, яка повертається до нормальних рівнів протягом 12 місяців після завершення терапії, однак у деяких пацієнтів тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути довша (в середньому до 23 місяців після індукційної терапії). У пацієнтів з ревматоїдним артритом раптове виснаження В-клітинної популяції у периферичній крові спостерігалось після двох інфузій 1000 мг препарату Мабтера^®, розділених 14-денним інтервалом. Кількість В-клітин у периферичній крові починала зростати з тижня 24, а ознаки поновлення популяції спостерігались у більшості пацієнтів до тижня 40, незалежно від того, застосовувався препарат Мабтера^® у вигляді монотерапії чи в комбінації з метотрексатом.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Фармакокінетика ритуксимабу після підшкірного введення однієї дози препарату Мабтера^® 375 мг/м², 625 мг/м² і 800 мг/м² була порівнянна з такою після внутрішньовенного введення препарату Мабтера^® у дозі 375 мг/м² у пацієнтів з фолікулярною лімфомою. Після підшкірного введення ритуксимаб всмоктується повільно і досягає максимальної концентрації приблизно через 3 дні після введення. На основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу абсолютна біодоступність становила 71%. Експоцизія ритуксимабу збільшувалася дозопропорційно при підшкірному введенні препарату у дозі від 375 мг/м² до 800 мг/м². Такі фармакокінетичні параметри, як кліренс, об’єм розподілу і період напіввиведення були порівнянними для обох форм випуску препарату Мабтера^®.

Дослідження ВР22333 (SparkThera)

Двостадійне дослідження Іb було проведено з метою вивчення фармакокінетики, безпеки і переносимості підшкірної форми випуску препарату Мабтера^® при застосуванні пацієнтами з фолікулярною лімфомою як складова підтримувальної терапії. Під час стадії 2 препарат Мабтера^® для підшкірного введення застосовувався у фіксованій дозі 1400 мг під час підтримувальної терапії після щонайменше одного курсу лікування препаратом Мабтера^® для внутрішньовенного введення пацієнтам з фолікулярною лімфомою, які відповіли на попередню індукційну терапію препаратом Мабтера^® для внутрішньовенного введення.

Порівняння прогнозованої середньої максимальної концентрації препарату Мабтера^® для підшкірного введення і препарату Мабтера^® для внутрішньовенного введення наведене у таблиці 1.

Таблиця 1. Дослідження ВР22333 (SparkThera): всмоктування – фармакокінетичні параметри препарату Мабтера^® для підшкірного введення у порівнянні з препаратом Мабтера для внутрішньовенного введення

Середній час досягнення максимальної концентрації препарату (Т_max) при застосуванні препарату Мабтера^® для підшкірного введення становив близько 3 днів у порівнянні з Т_max, який досягався в кінці або ближче до кінця інфузії внутрішньовенної форми випуску препарату Мабтера^®.

Дослідження BO22334 (SABRINA)

Препарат Мабтера^® для підшкірного введення вводився у фіксованій дозі 1400 мг протягом 6 циклів підшкірно під час індукційної фази лікування з інтервалом кожні 3 тижні, після першого курсу лікування препаратом Мабтера^® для внутрішньовенного введення у пацієнтів з фолікулярною лімфомою, які не отримували лікування раніше, у комбінації з хіміотерапією. Максимальна концентрація ритуксимабу в сироватці крові через 7 циклів була подібною в двох групах лікування, при цьому геометричне середнє (CV%) становило 250,63 (19,01) мкг/мл і 236,82 (29,41) мкг/мл для внутрішньовенної і підшкірної форми випуску відповідно, із результуючим коефіцієнтом середнього геометричного (C_max, форма випуску для підшкірного введення/C_max, форма випуску для внутрішньовенного введення) 0,941 (90% довірчий інтервал: 0,872, 1,015).

Розподіл/виведення

Геометричне середнє мінімальної концентрації і геометричне середнє AUCτ із досліджень BPP22333 і BO22334 представлені в таблиці 2.

Таблиця 2. Розподіл/виведення – фармакокінетичні параметри препарату Мабтера^® для підшкірного введення у порівнянні з препаратом Мабтера^® для внутрішньовенного введення