ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КІТРУДА®  

(KEYTRUDA^®)

 

Склад:

діюча речовина: pembrolizumab;

1 мл концентрату містить 25 мг пембролізумабу;

допоміжні речовини: L-гістидин, L-гістидин моногідрохлорид моногідрат, полісорбат 80, сахароза, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від прозорого до злегка опалесцюючого, від безбарвного до світло-жовтого кольору розчин, практично вільний від видимих часток.

 

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби, моноклональні антитіла. Код АТХ L01XC18.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Препарат Кітруда^® є гуманізованим моноклональним антитілом, що зв'язується з рецептором програмованої смерті клітин-1 (PD-1) і блокує його взаємодію з лігандами PD-L1 і PD-L2. Рецептор PD-1 – це негативний регулятор активності Т-клітин, що приймає участь в контролі імунної відповіді Т-клітин. Кітруда^® потенціює відповідь Т-клітин, включаючи протипухлинні реакції, блокуючи зв'язування PD-1 із PD-L1 і PD-L2, які експресуються в клітинах, представляючих антиген, і можуть експресуватися пухлинами або іншими клітками в пухлинному мікросередовищі.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика пембролізумабу вивчалася у 2 856 пацієнтів з метастатичною або нерезектабельною меланомою, недрібноклітинним раком легенів (НДРЛ) або карциномою, які отримували препарат у дозах від 1 до 10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижні.

Абсорбція.

Пембролізумаб вводиться внутрішньовенним шляхом і тому є негайно і повністю біодоступним.

Розподіл.

Відповідно до обмеженого екстраваскулярного розподілу, об’єм розподілу пембролізумаба в рівноважному стані незначний (~7,4 л; коефіцієнт варіацій [КВ]: 19%). Як і передбачається для антитіла, пембролізумаб не зв’язується з білками плазми крові специфічним способом.

Біотрансформація.

Пембролізумаб катаболізується неспецифічними шляхами; метаболізм не приймає участі в кліренсі препарату.

Виведення.

Системний кліренс пембролізумаба складає приблизно 0,2 л/добу (коефіцієнт варіації (КВ): 37%) і кінцевий період напіввиведення (t ½ ) складає приблизно 27 днів (КВ: 38%).

Лінійність/нелінійність.

Експозиція пембролізумаба, виражена максимальною концентрацією (Cmax) або площею під  кривою залежності «концентрація – час» (AUC), збільшується дозопропорційно в межах діапазону ефективних доз. При застосуванні повторних доз кліренс пембролізумаба не залежить від часу, а системна кумуляція приблизно в 2,2 рази вища при введенні 1 раз у 3 тижні. Рівноважні концентрації пембролізумаба досягаються до 18 тижня; середня мінімальна концентрація (Cmin) до 18 тижня становить приблизно 24 мкг/мл при лікуванні по схемі 2  мг/кг 1 раз у 3 тижні.

Окремі групи пацієнтів.

Вплив різних коваріатів на фармакокінетику пембролізумаба оцінювався у популяційному фармакокінетичному аналізі. Кліренс пембролізумаба зростав із збільшенням маси тіла; отримувані відмінності експозиції відповідно регулювалися введенням препарату з розрахунку в мг/кг. Наступні фактори не мали клінічно значущого впливу на кліренс пембролізумаба: вік (діапазон від 15 до 94 років), стать, раса, порушення функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості, порушення функції печінки легкого ступеня тяжкості і пухлинне навантаження.

Порушення функції нирок. Вплив порушення функції нирок на кліренс пембролізумаба оцінювався у популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок;  не виявлено клінічно значущих відмінностей кліренсу пембролізумаба у цих пацієнтів. Застосування пембролізумабу не вивчалося у пацієнтів з тяжкою формою порушення функції нирок. Пембролізумаб не досліджувався у пацієнтів з тяжкою формою порушення функції нирок.

Порушення функції печінки. Вплив порушення функції печінки на кліренс пембролізумаба оцінювався у популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості (як визначено за критеріями дисфункції печінки Національного інституту онкології США; n=269) порівняно з пацієнтами з нормальною печінковою функцією; не виявлено клінічно значущих відмінностей кліренсу пембролізумаба у цих пацієнтів. Застосування пембролізумабу не вивчалося у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного та тяжкого ступеня тяжкості.

Дані доклінічних досліджень.

Безпека пембролізумаба оцінювалася в 1- і 6-місячному дослідженні токсичності повторних доз у макак-крабоїдів, яким внутрішньовенно вводилися дози 6, 40 і 200  мг/кг 1 раз на тиждень в 1-місячному дослідженні і 1 раз на 2 тижні в 6-місячному дослідженні, з подальшим 4-місячним періодом відсутності лікування. Результатів, які б мали  токсикологічну значущість, не отримано; рівень, при якому не спостерігалося побічних реакцій  (NOAEL), в обох дослідженнях склав ≥200 мг/кг, що в 19  разів перевищує експозицію у людини при застосуванні максимальних доз, що вивчались клінічно (10  мг/кг).

Дослідження репродуктивної токсичності у тварин для пембролізумаба не проводилися. Вважається що метаболізм, опосередкований PD-1/PD-L1, сприяє збереженню толерантності у плода в період вагітності. Блокада сигналізації PD-L1 у моделі на вагітних мишах продемонструвала порушення толерантності у плода і привела до збільшення втрат ембріонів.

Дослідження фертильності у тварин для пембролізумаба не проводилися. Не було помітного впливу на фертильність самців і самок мавп, виходячи з результатів 1- і 6-місячного дослідження токсичності багатократних доз; проте, багато тварин в цих дослідженнях не були статевозрілими.

Дослідження фертильності у тварин для пембролізумаба не проводилися. Не було помітного впливу на фертильність самців і самок мавп, виходячи з результатів 1- і 6-місячного дослідження токсичності багатократних доз; проте, багато тварин в цих дослідженнях не були статевозрілими.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

• Меланома.

Препарат Кітруда^®  у вигляді монотерапії показаний для лікування меланоми (нерезектабельної або метастатичної) у дорослих пацієнтів.

• Недрібноклітинний рак легенів.

Препарат Кітруда^® показаний для лікування локально прогресуючого або метастатичного недрібноклітинного раку легенів (НДРЛ) у дорослих, у яких пухлини експресують PD-L1, і які отримали раніше, як мінімум, один курс хіміотерапії. Пацієнти з EGFR (рецептор епідермального фактора росту) або ALK (анапластичної лімфоми кіназа) позитивними мутаціями пухлини також повинні отримати планову терапію при цих мутаціях перед початком лікуванням препаратом Кітруда^®.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до пембролізумаба або будь-якої допоміжної речовини.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Офіційні дослідження фармакокінетичної взаємодії інших лікарських засобів із пембролізумабом не проводилися. Оскільки пембролізумаб виводиться з системи кровообігу за допомогою катаболізму, метаболічні взаємодії з іншими препаратами не очікуються.

Слід уникати застосування системних кортикостероїдів або імуносупресорів перед початком курсу лікування пембролізумабом (з причини потенційного впливу на фармакодинамічну активність і ефективність пембролізумаба). Проте, системні кортикостероїди або інші імуносупресори можуть використовуватися після початку застосування пембролізумабу для лікування імунозалежних побічних реакцій.