ГЕРЦЕПТИН® раствор д/ин., 600 мг/5 мл по 5 мл во флак. №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЕРЦЕПТИН^®

(HERCEPTIN^®)

Склад:

діюча речовина: трастузумаб;

1 флакон (5 мл) містить трастузумабу 600 мг;

допоміжні речовини: рекомбінантна гіалуронідаза людини (rHuPH20), L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, α,α-трегалози дигідрат, L-метіонін, полісорбат 20, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: від прозорої до опалесціюючої рідина від безбарвного до жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Препарат Герцептин^® для підшкірного введення містить рекомбінантну гіалорунідазу людини (rHuPH20), фермент, який використовується для збільшення дифузії і всмоктування при одночасному введенні з препаратами для підшкірного застосування.

Трастузумаб – рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло, яке належить до класу IgG₁, до рецептора 2 епідермального фактора росту людини (HER2). Гіперекспресія HER2 спостерігається в 20-30 % випадків первинного раку молочної залози. Дослідження за участю пацієнток з раком молочної залози показали, що у хворих з пухлинною гіперекспресією HER2 тривалість виживання без прогресування менша, ніж у хворих без пухлинної гіперекспресії HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, p105) може злущуватися в судинне русло і визначатися в сироватці крові.

Механізм дії

Трастузумаб з високою афінністю і специфічністю зв’язується з субдоменом IV, юкстамембранного регіону позаклітинного домену HER2. Зв’язування трастузумабу з HER2 пригнічує лігандозалежну передачу HER2-сигналу і попереджає протеоліз його позаклітинного домену та механізм активації HER2. У ході досліджень на тваринах та дослідів в умовах in vitro було показано, що трастузумаб інгібує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2. Трастузумаб є медіатором антитілозалежної клітинної цитотоксичності. In vіtro антитілозалежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2.

Виявлення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2

Виявлення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гену HER2 при раку молочної залози

Герцептин^® слід застосовувати лише пацієнтам з пухлинами і гіперекспресією HER2 або ампліфікацією гена HER2, які визначаються лише за допомогою точного і валідованого методу. Гіперекспресію HER2 слід виявляти за допомогою імуногістохімічного аналізу блоків фіксованих клітин пухлини (див. розділ «Особливості застосування»). Ампліфікацію гена HER2 слід виявляти за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ [FISH] або хромогенної гібридизації in situ [CISH]) блоків фіксованих клітин пухлини. Герцептин^® слід застосовувати лише пацієнтам з вираженою гіперекспресію HER2 (забарвлення має оцінюватися на 3+) або позитивними результатами FISH або CISH.

Для того щоб отримати точні і відтворювані результати, дослідження слід проводити в спеціалізованій лабораторії із застосуванням валідованих методів.

Рекомендована система оцінки забарвлення за допомогою імуногістохімічного аналізу наведена у таблиці нижче.

Рекомендована система оцінки забарвлення за допомогою імуногістохімічного аналізу

Загалом результати FISH вважаються позитивними, якщо співвідношення кількості копій гена HER2 на клітину пухлини до кількості копій хромосоми 17 перевищує чи рівне 2 або якщо спостерігається більше 4 копій гена HER2 на клітину пухлини, якщо не використовується хромосома 17 як контроль.

Загалом результати CISH вважаються позитивними, якщо спостерігається більше 5 копій гена HER2 на ядро у більше ніж 50 % клітин пухлини.

Детальну інформацію щодо проведення аналізу і інтерпретації результатів див. у інструкції валідованих методів FISH і CISH. Також можуть застосовуватися офіційні рекомендації щодо HER2-тестування.

Стосовно інших методів, які можна застосовувати для оцінки HER2 білка або експресії гена, аналізи слід виконувати лише у лабораторіях з належним чином валідованими методами. Такі методи мають бути чутливими і достатньо точними щоб продемонструвати гіперекспресію HER2, а також повинні чітко розрізняти помірну (2+) і виражену (3+) гіперекспресію HER2.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика трастузумабу, введеного підшкірно в дозі 600 мг кожні 3 тижні, порівнювалася з такою у трастузумабу для внутрішньовенного введення (навантажувальна доза 8 мг/кг, підтримуюча доза 6 мг/кг кожні 3 тижні) в дослідженні ІІІ фази. Фармакокінетичні результати для складової кінцевої точки, мінімальної концентрації предози курсу 8, продемонстрували аналогічність такої препарату Герцептин^® для підшкірного введення і препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення, залежно від маси тіла.

Середня мінімальна концентрація під час фази неоад’ювантної терапії, на момент предози курсу 8, була вищою в групі застосування препарату Герцептин^® для підшкірного введення (78,7 мкг/мл), ніж у групі застосування препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення (57,8 мкг/мл). Під час фази ад’ювантної терапії, на момент предози курсу 13, середня мінімальна концентрація становила 90,4 мкг/мл і 62,1 мкг/мл відповідно. Як випливає із даних, отриманих в дослідженні BO22227, рівноважний стан у разі внутрішньовенного введення препарату був досягнутий впродовж 8-го циклу терапії. У разі підшкірного введення препарату Герцептин^® концентрації його досягали наближено рівноважного стану після введення дози в 7-му циклі терапії (перед введенням чергової дози препарату в циклі 8) з невеликим збільшенням концентрації (< 15 %) до 13-го циклу терапії. Середня мінімальна концентрація на момент предози курсу 18 для підшкірного введення становила 90,7 мкг/мл і була подібною до такої на момент 13 курсу, що свідчить про відсутність подальшого зростання концентрації після 13 курсу.

Середня Т_max після підшкірного введення становила приблизно 3 дні, при цьому спостерігалася висока міжіндивідуальна варіабельність (діапазон 1-14 днів). Середня максимальна концентрація була очікувано нижчою в групі підшкірного введення препарату Герцептин^® (149 мкг/мл), ніж в групі внутрішньовенного введення трастузумабу (значення на момент кінця інфузії – 221 мг/мл).

Середня AUC_{0-21 день} після введення дози 7 курсу була приблизно на 10 % вищою в групі підшкірного введення трастузумабу, ніж в групі внутрішньовенного введення трастузумабу, при цьому середня AUC становила 2268 мг•добу/л і 2056 мг•добу/л відповідно. AUC_{0-21 день} після введення дози 12 курсу була приблизно на 20 % вищою в групі підшкірного введення трастузумабу, ніж у групі внутрішньовенного введення трастузумабу, при цьому середня AUC становила 2610 мг•добу/л і 2179 мг•добу/л відповідно. Завдяки суттєвому впливу маси тіла на кліренс трастузумабу і застосування фіксованої дози для підшкірного введення різниця в експозиції між підшкірним і внутрішньовенним введенням залежала від маси тіла: у пацієнтів з масою тіла < 51 кг рівноважна AUC трастузумабу була на 80 % вищою в групі підшкірного введення трастузумабу, ніж в групі внутрішньовенного введення, тоді як у групі з найвищою масою тіла (>90 кг) AUC була на 20 % нижчою в групі підшкірного введення трастузумабу, ніж у групі внутрішньовенного введення.

Популяційна фармакокінетична модель з паралельним лінійним і нелінійним характером виведення з центральної камери була побудована з використанням об'єднаних фармакокінетичних даних, отриманих в дослідженні фази III BO22227 при підшкірному і внутрішньовенному введенні препарату Герцептин^®, для опису фармакокінетичних концентрацій, які спостерігались у пацієнтів з ранніми стадіями раку молочної залози, після внутрішньовенного та підшкірного введення препарату Герцептин^®. Біодоступність трастузумабу, який вводили підшкірно, становила 77,1 %; константа швидкості абсорбції першого порядку – 0,4 доби-1. Лінійний кліренс дорівнював 0,111 л/добу; об'єм розподілу центральної камери (V_c) – 2,91 л. Значення параметрів рівняння Міхаеліса-Ментен становили 11,9 мг/добу і 33,9 мкг/мл для V_max та K_m відповідно. Маса тіла та активність сироваткової аланінамінотрансферази (СГПТ/АЛТ) статистично значимо впливали на фармакокінетику препарату, однак використання фармакокінетичних моделей показало, що жодного коригування дози препарату не потрібно для пацієнтів з ранніми стадіями раку молочної залози. Прогнозовані значення фармакокінетичних параметрів препарату (медіана 5-ий-95-ий процентилі) в популяції пацієнтів з ранніми стадіями раку молочної залози при режимах дозування препарату Герцептин^® у разі підшкірного введення, наведені в таблиці 1.